贝诺酯的合成

引言

贝诺酯(Benorylate),又名苯乐莱、扑炎痛、解热安,化学名: 2-乙酰氧基苯

甲酸对乙酰氨基苯酯,其化学结构式为:

它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于本品体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。本文研究了贝诺酯的合成工艺。 一、目的要求

1. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理

扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶

COOHOCOCH3OHNaOHNHCOCH3COClOCOCH3ONaCOCl+SOCl2NOCOCH3ONa+HCl+SO2NHCOCH3OCOCH3COONHCOCH+NHCOCH3于氯仿、丙酮。合成路线如下：

在制备乙酰水杨酰氯时,加入催化剂DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且

所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化,可缩短反应时间,收率高。 三、主要实验仪器与试剂 1.实验仪器

圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。 2.试剂

阿司匹林，扑热息痛，二氯亚砜，N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠，醋酸正丁酯，PEG6000蒸馏水。 四、原料规格及配比

原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 阿司匹林 药用 9g 1 氯化亚砜 5 ml 1 吡啶 CP 1滴

扑热息痛 药用 g 氢氧化钠 CP g 丙酮 AR 6 ml

五、实验方法 1.乙酰水杨酰氯的制备

（1）在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林，在0 ～ 5℃下滴加 二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），约在30min 滴加完毕，然后在25 ～ 30℃保温反应3h ；

（2）然后减压除去未反应完的二氯亚砜，得淡黄色透明乙酰水杨酰氯，收率为%。

（3）加入10ml 醋酸正丁酯将其溶解，移入滴液漏斗待用。

2.贝诺酯的合成

（1）在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入30ml 水和 扑热息痛，在剧烈搅拌下0 ～ 5℃滴加5% 的氢氧化钠30ml，使扑热息痛全部溶解后，再加入40ml 醋酸正丁酯和 PEG6000，搅拌数分钟后

(2)缓慢滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液，约30min 滴完。继续搅拌30min，分出有机层，水层用醋酸正丁酯萃取（15ml×3 次），合并有机层，水洗至中性。 (3)有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收醋酸正丁酯，残余物用95% 的乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色结晶，收率为%。（mp：179 ～ 180℃） 六、结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。

七、实验结果与讨论

1. 本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，有刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。

2.该路线具有以下优点:在制备中间体乙酰水杨酰氯时,加入DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且产品纯度高。酯化一步加入PEG6000作为相转移催化剂,其操作简单、后处理方便,缩短了反应时间,能显著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都很高的贝诺酯。

3．二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。

4.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

八、参考文献

1.张 丽 .江苏省徐州医药高等职业学校.解热镇痛药贝诺酯的合成工艺优化 2.沈广志,邹桂华,才玉婷,吴宜艳.2009年2月第38卷第2期《辽宁化工》 38,No. 2