GnRHR与EGFR在原发性肝癌组织中表达及意义

・７２６・　浙江创伤外科２０１　１年１２月第１６卷第６期ＺＨ　Ｊ　Ｊ　Ｔｒａｕｍａｔｉｃ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０ｌ１，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．６　・基础研究・　ＧｎＲＨＲ与ＥＧＦＲ在原发性肝癌组织中表达及意义　潘耀东　卢明柱　万美珍　【摘要】　目的研究促性激素释放激素受体（ＧｎＲＨＲ）和表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）在原发性肝癌组织中的表达及临床意义。　方法　在原发性肝癌各种不　应用免疫组织化ＳＰ及原位定量法，对３Ｏ例原发性肝癌组织中ＧｎＲＨＲ、ＥＧＦＲ的表达进行检测及半定量分析。　结果同分化的癌组织均显示不同程度的ＧｎＲＨＲ和ＥＧＦＲ阳性免疫反应，原位定量显示ＧｎＲＨＲ表达阳性２７例（９Ｏ．ＯＯ％），ＥＧＦＲ表达阳性１５例　（５ｏ．００％），原位定量显示ＧｎＲＨＲ的表迭高分化１３例、中分化９例、低分化５例，随着组织分化程度增高而增高，ＥＧＦＲ的表达高分化３例、中　分化５例、低分化７例，随着组织分化程度增高而降低（Ｐ＜Ｏ．０５），并且ＧｎＲＨＲ较ＥＧＦＲ阳性免疫反应强。　结论可能与原发性肝癌的发生及发展有关。　ＧｎＲＨＲ与ＥＧＦＲ的表达量　【关键词】原发性肝癌；促性激素释放激素受体（ＧｎＲＨＲ）；表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）　【中图分类号】Ｒ７３５．７　【文献标识码】Ａ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ＰＡ　Ｎ　Ｙａｏｄｏｎｇ，ＬＵ　Ｍｉｎｇｚｈｕ，ＷＡ　Ｎ　Ｍｅ，ｈｅｎ．Ｃｈａｎｇ￣ｈｏｕ　Ｔｕｍｏｒ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｊｉｃｍｇｓｕ　２１３００１，Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧｎＲＨＲ）ａｎｄ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ　ｆＥＧＦＲ１　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｃｍ＇ｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｉｔｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｃａｎｃｅ．Ｍｅｔｆｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＧｎＲＨＲ　ａｎｄ　ＥＧＦＲ　ｉｎ　３０　ｅａｓｅｓ　ｏｆ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｅｐａｔｉｃ＇ｃａｒｃｉｎｏｎ）ａ　ｗｅｒｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｂｙ　ＳＰ　ｉｍｘｎｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ＧｎＲＨＲ　ａｎｄ　ＥＧＦＲ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｗｅｒｅ　ｌｏｃａｔｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｃａｒｅｉｎｏｍａ．Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　２７　ｃａｓｅｓ　ｗｉｔｈ　ＧｎＲＨＲ　ｆ９Ｏ．００％）．１５　ｃａｓｅｓ　ｗｉｔｈ　ＥＧＦＲ（５０．ｏ０％）．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＧｎＲＨＲ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ａｃｃｏｒｄａｎｃｅ　ｗｉｔｈ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　１３　ｃａｓｅｓ　ｗｉｔｈ　ＧｎＲＨＲ　ｉｎ　ｗｅｌｌ—ｄｉｆｆｅｒ－　ｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃａｓｅｓ，９　ｃａｓｅｓ　ｉｎ　ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃａｓｅｓ　ａｎｄ　５　ｃａｓｅｓ　ｉｌｌ　ｐｏｏｒｌｙ　ｄｉｉｅｒｅｎｔｆｉａｔｅｄ　ｃａｓｅｓ．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＥＧＦＲ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ａｃｃｏｒｄａｎｃｅ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　３　ｅａｓｅｓ　ｗｉｔｈ　ＥＧＦＲ　ｉｎ　ｗｅｌｌ—ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃａｓｅｓ，５　ｃａｓｅｓ　ｉｎ　ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃａｓｅｓ　ａｎｄ　７　ｃａｓｅｓ　ｉｎ　ｐｏｏｒｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｃａｓｅ　ｆＰ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＧｎＲ｝ＩＲ　ｉｓ　ｍｏｒｅ　ｏｂｖｉｏｕｓ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ＥＧＦＲ．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＧｎＲＨＲ　ａｎｄ　ＥＧＦＲ　ｃｏｕｌｄ　ｂｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧｎＲＨＲ）；Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｒｏｗｇｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）　原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一［】］ｏ　ＥＧＦＲ结合，从而诱导受体自身磷酸化，活化的　ＥＧＦＲ可激活众多的下游信号途径，从而产生相应　的生物学效应　］。ＥＧＦＲ是受体酪氨酸激酶家族　其发病率具有明显的性别差异（男／女＝９／１～７／１），　实验研究和临床观察均提示肝癌可能是一种性激　素依赖性肿瘤，研究还发现在体外培养的人肝癌细　胞的胞膜胞浆中有促性激素释放素受体（Ｇｏ．　ｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧｎＲＨＲ），而　（ＲＴＫｓ）家族成员之一，是原癌基因Ｃ—ｅｒｂＢ一１的表　达产物，具有酪氨酸激酶（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）活　性，是传递细胞外信号到细胞核内的重要蛋白；其　正常肝组织中无促性激素释放素（Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ　ｒｅ—　ｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ，ＧｎＲＨ）和其受体表达＿２］。　ＧｎＲＨ主要为女性生殖轴调节激素已有足够的　结构分胞外区、跨膜区和胞内区３部分。胞内区具　有酪氨酸蛋白激酶活性，与其配体ＥＧＦ结合后，导　致受体本身及细胞内酪氨酸残基的磷酸化，激活酪　氨酸蛋白激酶（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ，ＴＰＫ），从而　证据表明，ＧｎＲＨ与性激素依赖性肿瘤细胞的增殖　调控有关。随着技术手段及研究水平的不断提高，　人们发现，即使在对肿瘤发挥抑制效应时，它也不　只是限于生殖系统的肿瘤。表皮生长因子受体　（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）是一种跨　进一步激活细胞内信号传导通路，在恶性肿瘤的增　殖、粘附、侵袭和转移等演进中起重要作用＿４　；ＥＧＦＲ　在大多数肿瘤（如膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、　头颈部鳞癌、乳腺癌、胶质细胞瘤、胰腺、胃癌、前列　膜糖蛋白，分子量为１７０　ＫＤ。表皮生长因子（Ｅｐｉ—　ｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）通过与靶细胞上特异性　腺癌、食管癌等）中过表达和（或）突变，借助于信号　转导使细胞生长失控和恶性化［５］。目前针对ＥＧＦＲ　的靶向治疗药物已经正式在临床应用，这些靶向药　物都可有效的抑制肿瘤，使肿瘤体积明显缩小并显　作者单位：２１３００１　常州，江苏省常州市肿瘤医院　通讯作者：卢明柱　著延长患者的生存期。　浙江创伤外科２０１１年ｌ２月第１６卷第６期ＺＨ　Ｊ　Ｊ　Ｔｒａｕｍａｔｉｃ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１１，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．６　・但ＧｎＲＨ与ＥＧＦ表达及其与原发性肝癌分化　程度关系尚未见报道。本文旨在采用免疫组织化学　方法检测３０例原发性肝癌组织中ＧｎＲＨＲ，ＥＧＦＲ　的表达情况，并进一步探讨其可能的关系、临床意　义及应用价值。　１材料与方法　１．１　材料：收集２００５年至２０１０年在本院接受手术　的初诊原发性肝癌组织标本３０例，经１０％甲醛固　定后常规石蜡包埋３１＊ｍ厚连续切片。３０例中按组　织学分级，低分化型８例，中或高分化型２２例。按　大小分级，≤５ｃｍ　１６例，＞５ｃｍ　１４例。其中男性１９　例，女性１１例；年龄４０￣７６岁，＜６０岁１８例，ｉ＞６０　岁１２例，平均６Ｏ岁。　１．２试剂：兔抗人ＧｎＲＨ多克隆抗体购于香港ａｂ　ｃａｍ公司，抗体稀释滴度ｌ：５０；ＥＧＦＲ单克隆抗体购　于北京中山生物技术开发公司，即用型。即用型免　疫组化ＵｈｒａＳｅｎｓｉ—ｔｉｖｅＴＭ　Ｓ—Ｐ超敏试剂盒，对二甲　氨基偶氮苯（ＤＡＢ）显色剂及阳性对照片均购自北　京中山生物技术开发公司。具体染色步骤按说明书　进行。分别用已知的阳性切片做阳性对照，以ＰＢＳ　代替一抗做阴性对照。　免疫组织化学采用ＳＰ法。多克隆抗体及其它　相关试剂购于Ａｂｃａｍ公司。ＥＧＦＲ石蜡包埋的组织　２１ｘｍ连续切片；二甲苯脱蜡，乙醇梯度水化；３％过　氧化物消除内源性过氧化物酶；ＥＤＴＡ修复；正常羊　血清室温下封闭；加入１：５０一抗（兔抗人ＧｎＲＨ多　抗，鼠抗人ＥＧＦＲ单抗）４￣Ｃ冰箱过夜；ＰＢＳ清洗，加　入二抗，孵育０．５小时，冲洗后ＤＡＢ显色，苏木精对　比染色，中性树胶封片。　１．３　方法　１．３．１　ＧｎＲＨＲ和ＥＧＦＲ的免疫组化检测采用Ｓ—Ｐ　法。标本用１Ｏ％中性甲醛固定、脱水、石蜡包埋，切　片。切片置于电热恒温干燥箱烤片过夜后脱蜡至　水。ＥＧＦＲ胃酶消化，３７℃水浴箱内孵育３０分钟，　ＰＫＣＩ３ＩＩ柠檬酸高温微波修复１５分钟；内源性过氧　化酶阻断剂１Ｏ分钟，动物非免疫血清封闭２０分　钟，滴加一抗５Ｏ　ｌ／片，４￣Ｃ恒温冰箱过夜，生物素标　记的二抗１０分钟，链霉素抗生物素蛋白一过氧化酶　１０分钟，ＤＡＢ显色３－５分钟，显微镜下观察，苏木　素复染，脱水，透明，封片。　１．３．２结果判定：阳性结果以肿瘤细胞出现棕黄色　颗粒为标记。ＧｎＲＨＲ阳性定位于细胞浆和（或）细　７２７・　胞膜；ＥＧＦＲ阳性定位于细胞浆和（或）细胞膜，结果　判定采用半定量法。免疫组织化学结果由病理科专　科医生独立阋片，对照ＨＥ染色确定肿瘤细胞区域，　于显微镜下观察。每例观察２张切片，每张切片任　意观察５个视野，每个视野计数１００个细胞。按染　色程度计分：０分为无色，１分为淡黄色，２分为棕黄　色，３分为棕褐色；再根据阳性细胞在所观察细胞中　所占的百分比分级：０分为阳性细胞＜５％，１分为阳　性细胞５％～２５％，２分为阳性细胞２６％一５０％，３分为　阳性细胞５１％－７５％，４分为阳性细胞＞７５％。染色强　度与阳性细胞百分比相加，０分（一），ｌ一２分（＋），３～４　分（＋＋），５－７分（＋＋＋）。０￣１分为阴性表达，２￣７分为　阳性表达。　１．４统计学处理：用ＳＰＳＳ　１１．５软件进行分析，组　间率的比较采用卡方检验，因素相关分析采用　Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析，Ｐ＜０．０５为有统计学意义。　２结果　２．１　不同分化程度原发性肝癌组织中ＧｎＲＨＲ的　表达：ＧｎＲＨＲ阳性染色位于胞浆和（或）胞膜，胞浆　表达较强．呈棕色或棕褐色，阴性对照不显色或呈　淡黄色，胞核呈阴性反应（图１）；３０例原发性肝癌　组织ＧｎＲＨＲ表达阳性２７例（９０．００％），高分化的原　发性肝癌组织中ＧｎＲＨＲ免疫反应较强，着色较深。　反之，低分化的原发性肝癌组织ＧｎＲＨＲ免疫反应　较弱，着色较浅。　２．２不同分化程度原发性肝癌组织中ＥＧＦＲ的表　达：ＥＧＦＲ阳性染色定位于胞膜及胞浆，包膜表达较　胞浆强，呈棕色或棕褐色，阴性对照不显色或呈淡　黄色（图２）；３０例胃癌组织中ＥＧＦＲ表达阳性ｌ５　例（５０．Ｏ０％），所有被研究的肝癌组织均不同程度地　显示为ＥＧＦＲ免疫反应阳性。阳性反应物质主要分　布在肿瘤细胞的细胞质和细胞膜。高分化的原发性　肝癌组织中ＥＧＦＲ免疫反应弱，反之，低分化的原　发性肝癌组织免疫反应较强（表１）。　图１免疫组化检测肝癌组织中　图２免疫组化检测肝癌组织中　ＧｎＲＨＲ表达情况（４００ｘ）　ＥＧＦＲ表达情况（４００ｘ）　７２８・　浙－；－ｒ－４０伤外科２０１１年１２月第１６卷第６期ＺＨ　Ｊ　Ｊ　Ｔｒａｕｍａｔｉｃ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１１，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．６　・２＿３　原发性肝癌组织中ＧｎＲＨＲ和ＥＧＦＲ表达的　相关性：本组３０例原发性肝癌组织标本中ＧｎＲＨＲ　和ＥＧＦＲ表达均阳性者９例，两者均表达阴性者３　例，ＧｎＲＨＲ表达阳性而ＥＧＦＲ表达阴性者１８例，　ＧｎＲＨＲ表达阴性而ＥＧＦＲ表达阳性者１例。　表１　不同分化程度原发性肝癌组织中ＧｎＲＨＲ和ＥＧＦＲ含量比较　３讨论　目前肿瘤治疗可分为３个步骤：首先是对肿瘤　细胞进行诱导分化，使其成为正常分化细胞，与机　体保持一致，这就是所谓的肿瘤细胞诱导分化治　疗。其次对于那些诱导分化不成功者，进行肿瘤的　凋亡治疗。最后对于那些既不能诱导分化成功，也　不能凋亡治疗，则行手术、放射线及化学疗法。　促性腺激素释放激素（ＧｎＲＨ）是由下丘脑神经　元分泌的一种含十个氨基酸的肽类激素。它于１９７１　年由美国人Ｓｃｈａｌｌｙ和Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ首先从猪的下丘　脑分离并提纯。ＧｎＲＨ最重要的生理功能是作为生　理系统的一种关键性神经调节物质。它以脉冲方式　分泌，经下丘脑一垂体一门脉循环进入垂体前叶，在　垂体前叶内作用于促性腺激素分泌细胞，刺激黄体　生成素（ＬＨ）及卵泡生成素（ＦＳＨ）的分泌，从而调节　性腺内配子形成和激素功能。近十几年的研究还表　明，一些肿瘤的发生和发展过程中都有ＧｎＲＨ参　与。在某些非性腺轴器官起源的肿瘤，如肺癌、胰腺　癌、结肠癌、肾上腺癌和肝癌细胞上都存在ＧｎＲＨ，　而且ＧｎＲＨ或其类似物对这些类型的肿瘤有着生　长调节作用。ＧｎＲＨ及ＧｎＲＨ受体在多种肿瘤细胞　系均有表达，而且很可能是通过自分泌机制来调节　癌细胞分化　。研究表明，ＧｎＲＨ受体在人体正常或　恶性组织中都有着非常广泛的表达，这也就解释了　为什么ＧｎＲＨ有着多种多样的调节功能　７　。　Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ等　的研究发现，多种组织发生的腺癌　细胞上均有ＧｎＲＨ结合位点，将ＧｎＲＨ与白喉毒素　的突变体ＰＥ６６制成融合蛋白。此种融合蛋白对结　肠癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、肾癌、肝癌的细胞生　长均有不同程度的抑制。ＥＧＦＲ又称ｅｒｂＢ受体，基　因位于７ｑｌ１．１３，具有酪氨酸蛋白激酶活性。ＥＧＦＲ　结构可分为胞外区、跨膜区和胞内区３个部分，胞　外区与配体结合而被激活，通过胞内侧激酶反应将　胞外信号传至胞内，经下游信号传导途径影响细胞　的增殖分化。　ＧｎＲＨ及其类似物已经越来越受到人们的关　注，因为它们不但具有调节正常生理性活动的作　用，更重要的是它们在一些肿瘤的治疗中可以得到　更多应用。在ＧｎＲＨ对非性腺轴来源的肿瘤作用的　研究中，Ｓｚｅｐｅｓｈａｚｉ　ｌ９　等将蛙皮素胃泌素释放肽　（ＧＲＰ）激动剂ＲＣ一３０９５、生长激素释放抑素类似物　ＲＣ一１６０或ＧｎＲＨ激动剂Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ应用于亚硝酸　胺诱导产生胰腺癌的仓鼠身上，８个星期过后，发现　这些药作用后癌组织中ＥＧＦ（表皮生长因子）表达　分别下降７ｌ％和６９％。这一结果表明，在非性腺轴　来源的肿瘤中ＥＧＦ可能参与ＧｎＲＨ对胰腺肿瘤细　胞生长阻抑作用调节。研究发现，ＧｎＲＨ激动剂　Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ可抑制生长因子产生的有丝分裂效应，　说明和有丝分裂的信号传导通路有关联　８］。这些表　明，ＧｎＲＨ类似物降低生长因子受体及它们的ｍＲ—　ＮＡ的表达水平或生长因子诱导的酪氨酸激酶的活　性，或两者均有。在本研究中，通过对３０例原发性　肝癌免疫组化结果分析，ＧｎＲＨＲ和ＥＧＦＲ均在胞　浆中有表达，癌组织分化程度越高，ＧｎＲＨＲ的表达　阳性率越高，而ＥＧＦＲ则成负相关，随着肿瘤分化　程度升高而降低。这说明ＧｎＲＨＲ、ＥＧＦＲ对肿瘤分　化增殖都起了一定的作用。ＧｎＲＨＲ与ＥＧＦＲ的表　达量可能与原发性肝癌的发生发展有关。肿瘤的本　质是一种细胞分化紊乱及成熟障碍性疾病，因此应　设法诱导癌细胞重新向成熟方向分化发育，使之变　成结构和功能正常的细胞，这就形成了诱导分化模　式的基本思想。ＧｎＲＨ是否能在诱导分化上治疗原　发性肝癌，也可能会成为以后一个研究方向。　参考文献　１　昊阶平，裘发祖．黄家驷外科学【Ｍ１．第６版．北京：人民卫生出版　社。ｌ９９９。ｌ２２３．　２张金山，黄高升，张远强，等．ＧｎＲＨ及其受体在人肝组织中的分　布及意义［Ｊ】．中华医学杂志，１９９８，７８（５）：３４３—３４６．　３　乐志培．表皮生长因子受体功能与转化蛋白的关系【Ｊ】．生物化学　通讯，１９８９，２（１）：９—１２．　２　Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ　Ｆ，Ｔｏｒｔｏｒａ　Ｇ．ＥＧＦＲ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００８，３５８（１　１）：１　１６０—１　１７４．　浙江创伤外科２０１１年ｌ２月第ｌ６卷第６期ＺＨ　Ｊ　Ｊ　Ｔｒａｕｍａｔｉｃ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１１，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．６　・７２９・　．１Ｊ缶床研究・　集束化治疗对重型颅脑外伤呼吸机　相关性肺炎的临床研究　胡　建　熊娇燕　斯一夫　姜建平　李　伟　【摘要】　目的探讨重型颅脑外伤呼吸机相关性肺炎患者集柬化治疗效果。　方法采用单中心前后对照研究。对本院ＩＣＵ　２００８年６　月１日至２０１０年５月３１日重型颅脑外伤有创机械通气患者４ｌ例实施呼吸机集束化治疗。所用患者采取头高位、加强口咽部护理、声门下间　断冲洗引流、检查患者及各项操作前严格洗手、定期更换呼吸机管道等集束化治疗措施。观察其体温、痰量、血象、胸部Ｘ线片及下呼吸道细菌　检查、机械通气时间、住ＩＣＵ时间、２８天病死率；取本院ＩＣＵ　２Ｏｏ６年６月１日至２００８年５月３１日重型颅脑外伤有创机械通气患者４４例作为　对照。　结果　集束化治疗后，患者呼吸机相关性肺炎的发生较对照组有显著下降，住ＩＣＵ时间明显缩短。　结论集束化治疗能有效降低　重型颅脑外伤呼吸机相关性肺炎的发生。　【关键词】　重型颅脑外伤；呼吸机相关性肺炎；呼吸机集束化治疗　【中国分类号】Ｒ６５１．１＋５　【文献标识码】Ａ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ　ｂｕｎｄｌｅ　ｏｎ　ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｆｉｅｎ￣ｗｉｔｈ　ｓｅｖｅｒｅ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ＨＵ血　ＸＩＯＮＧ　Ｊｉａｏｙａｎ，ＳＩ　ｌ，　ｅｔ　ｏ１．Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ｐｅｏｐｌｅ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＰｉｎｇｈｕ，Ｚｈ￣ｉａｎｇ３Ｊ　２∞，Ｃｈｉｎａ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ　ｂｕｎｄｌｅ　ｆｏｒ　ｖｅｎｔｉｌｔａｏｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（ＶＡＰ）ｉｎ　ｐａｔｉｅｔｎｓ　ｗｉｔｈ　ｓｅｖｅｒｅ　ｔｒｎａ—　ｍａｔｉｅ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａ　ｂｅｆｏｒｅ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　ｄｅｓｉｇｎ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｓｉｎｇｌｅ　ｃｅｎｔｅｒ　ｓｔｕｄｙ．４１　ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ　ｓｅｖｅｒｅ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ（ＭＶ）ｉｎ　ｉｎｔｅｎｓｅ　ｃａｒｅ　ｕｎｉｔ（ＩＣＵ）ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｆｒｓｔ　ｐｅｏｐｌｅ＂ｓ　ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｐｉｎｇｈｕ　ｆｏｒｍ　Ｊｕｎｅ　２００８　ｔｏ　Ｍａｙ　２０１０　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ．Ｔｈｅ　ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ　ｂｕｎｄｌｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｅｌｅｖａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔ＇ｓ　ｈｅａｄ，ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ　ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ　ｃａｒｅ，ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ　ｓｕｂｇｌｏｔｔｉｃ　ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｒａｉｎａｇｅ，ｗａｓｈｉｎｇ　ｈａｎｄｓ，　ｃｈａｎ￣ｎｇ　ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ　ｃｉｒｃｕｉｔｓ　ａｔ　ａ　ｒｅｇｕｌａｒ　ｉｎｔｅｒｖａｌ，Ｔｈｅ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｓｐｕｔｕｍ　ａｍｏｕｎｔ，ＷＢＣ　ｃｏｕｎｔ，ｃｈｅｓｔ　Ｘ－ｒａｙ　ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｌｏｗｅｒ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｔｒａｃｔ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｃｕｌｔｕｒｅ，ｔｈｅ　ｄａｙｓ　ｏｆ　ＭＶ　ａｎｄ　ＩＣＵ　ｓｔａｙ，ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｗｉｔｈｉｎ　２８　ｄａｙｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ，Ａｎｏｔｈｅｒ　４４　ＭＶ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ｃａｒｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｆｒｏｍ　Ｊｕｎｅ　２００６　ｔｏ　Ｍａｙ　２００８　ｗｅｒｅ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ａｓ　ｃｏｎｔｒｏ１．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＶＡＰ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ａｆｔｅｒ　ｙｅｎ—　ｔｉｌａｔｏｒ　ｂｕｎｄｌｅ，ｔｈｅ　ｌｅｎｇｔｈ　ｏｆ　ＩＣＵ　ｓｔａｙ　ｗａｓ　ｓｈｏｒｔｅｒ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ　ｂｕｎｄｌｅ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｕｓｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ　ｂｕｎｄｌｅ　ｃａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｔｈｅ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ＶＡＰ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｓｅｖｅｒｅ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｓｅｖｅｒｅ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ；Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ；Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ　ｂｕｎｄｌｅ；Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ　重型颅脑外伤往往并发急性混合性呼吸衰竭，　ＶＡＰ），不仅延长患者滞留ＩＣＵ时间，增加患者的医　需要使用机械通气渡过危重关，但由此引发的呼吸　疗费用，还导致死亡率增加。近年来，一些多中心前　机相关性肺炎（Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，　后对照研究结果提示，呼吸机集束化治疗可以显著　降低ＶＡＰ发生率［１，２３。本院自２００８年６月１日至　作者单位：３１４２００平湖，浙江省平湖市第一人民医院　２０１０年５月３１日对ＩＣＵ重型颅脑外伤后有创机械　４　Ｒｏｙ　ＳＨ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｏ　ｔａｒｇｅｔ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔ　ｒｅ—　８　Ｓｚｅｐｅｓｈａｚｉ　Ｋ，Ｈａｌｍｏｓ　Ｇ，Ｓｃｈａｌｌｙ　ＡＶ，ｅｔ　ａ１．Ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎｈａｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｐｔｏｒ　Ｐｏｓｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ】．Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４（５）：１５９３—１６１　１．　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒｓ　ａｎｔｉ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｅｐｉｄｅｒ－　５　Ｃｈｅｎｇ　ＫＷ，Ｈｗａ　ＨＬ，Ｐｅｎｇ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｏ—　ｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｈｏｍｎｏｎａｌ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｎａｄｏｔｏｒｐｉｎ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｓｐｅｒｍ，ｐｉｔｕｉｔａｒｙ　ａｎａｌｏｇｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃａｌ，１９９９，１２５（８－９）：４＿４４—４５２．　ｎａｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ『ＪＪ．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０００，４４（３）：１７０－１７７．　９　Ｅｍｏｎｓ　Ｇ，Ｍｕｌｌｅｒ　Ｖ，Ｏｒｔｍａｎｎ　０，ｅｔ　ａ１．Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｌｅａｓ—　６　Ｋａｋａｒ　ＳＳ．Ｍｏｌｅｕｌａｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｉｎｇ　ｈｏｒｍ　ｏｎｅ　ａｇｏｎｉｓｔｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ　ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ　ｓｉｇｎ　ａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｅｔｉｏｎ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ【Ｊ】．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｅｎｄｏｃｆｉｏｎ，１９９７，１３７（２）：１８３－　ａｎｄｍｉｔｏｇｅｎｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｏｖａｒｉａｎ　１９２．　ａｎｄ　ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｅｅｌｌｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９６，９：１　１２９～　７　Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ　Ａ，Ｙａｒｋｏｎｉ　Ｓ，Ｍａｒｉａｎｏｖｓｋｙ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｅｎｏｅａｒｅｉｎｏｍａ　ｌ１３７．　ｃｅｌｌｓ　ａｒｅ　ｔｒａｇｅｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｎｅｗ　ＧｎＲＨ－ＰＥ６６　ｃｈｉｍｅｒｉｃ　ｔｏｘｉｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　［收稿日期：２０１　１—０４—０９］　ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｓｉｔｅｓ【Ｊ１．Ｊ　Ｂｉｏｌ　（编辑：沈　宏）　Ｃｈｅｍ，１９９７，２７２（１７）：１１５９７－１ｔ６０３．