Ph+急性淋巴细胞白血病ABL激酶区突变患者的临床、分子遗传学特征和治疗选择论文

士堡血煎堂苤查２Ｑ！§生２旦筮３２鲞笠！期￡！ｉ！』丛！幽！出￡！！！！！！ｇ２Ｑ！§，ｙ尘：３２，盟！．！・１０５・・论著・Ｐｈ＋急性淋巴细胞白血病ＡＢＬ激酶区突变患者的临床、分子遗传学特征和治疗选择蔡文治刘彬徐杨陈苏宁孙爱宁何军沈宏杰吴德沛【摘要】目的探讨Ｐｈ染色体阳性急性淋巴细胞白ＩｆＩＬ病（Ｐｈ’ＡＬＬ）ＡＢＬ激酶区突变患者的临床、分子遗传学特征和生存情况，分析异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ）联合酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）在突变患者中的应用价值：方法回顾性分析２０１０年２月至２０１４年８月检…ＡＢＬ激酶区突变Ｐｈ‘ＡＬＬ患者初诊阶段的临床、分子遗传学特征及突变分布、预后，并比较ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ联合不同类型ＴＫＩ的疗效。结果８８例Ｐｈ‘ＡＬＬ患者于维持治疗阶段行ＡＢＬ激酶区突变监测，４２例患者检ｆｌ｛突变，中位突变时间为８个月。突变组患者中位发病年龄为４０岁，较非突变组（３２．５岁）大（Ｐ＝０．０２３）；染色体复杂核型发生率高于非突变组（Ｐ＝０．０４３），其中以累及７号、５号染色体以及＋Ｐｈ更常见。４２例突变患者共检…１８个突变位点、２１种突变类型，Ｔ３１５Ｉ突变比例最高，其余依次为Ｅ２５５Ｋ／Ｖ、Ｙ２５３Ｈ／Ｆ、Ｅ４５９Ｋ？突变患者诱导治疗完全缓解率与非突变组相比差异无统计学意义，但主要分子生物学反应率显著低于非突变组（Ｐ＝０．０１５）。突变患者２年及５年总体生存（ＯＳ）率分别为４５．４％、３５．０％，明显低于非突变组患者（６７．８％、６３．３％）（Ｐ＝－０．０４７）：存在Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ突变的患者中位ＯＳ时间分别为１９和１０个月，较其他类型突变者短（Ｐ＝０．０２４）。４２例突变患者中１４例行ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ并于移植前即检…突变，其中位ＯＳ时间为２９个月，长于非移植（巩同化疗联合ＴＫＩ治疗）患者的１７个月（Ｐ＝０．０３４）。移植患者中１４例突变检Ⅲ时更换使用尼洛替尼或达沙替尼治疗，但中位ＯＳ时间与未更换者差异无统计学意义（Ｐ＝－０．８６２）。结论ＡＢＬ激酶区突变与初诊发病年龄较高以及高基因组不稳定性紧密相关。突变类型呈现多样性和复杂性，其中以Ｔ３１５Ｉ和Ｅ２５５Ｋ／Ｖ突变更常见，且较其他类型突变者预后更差。ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ能够改善突变患者预后，但复发耐药阶段更换使用二代ＴＫＩ不能明显改善突变患者生存。【关键词】酶抑制剂白血病，淋巴样；费城染色体；ＡＢＬ激酶区突变；造血干细胞移植；酪氨酸激基金项目：卫生公益性行业科研专项（２０１２０２０１７）；国家高技术研究发展计划（８６３计划）课题（２０１２ＡＡ０２Ａ５０５）；江苏省科教兴卫Ｔ程一临床医学中心（ＺＸ２０１１０２）；国家临床重点专科建设项目ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＩａｂｏｒａｔｏｒｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｆｏｒＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａｐｏｓｉｔｉｖｅａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＢＬｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓＣａｉＷｅｎｚｈｉ．ＬｉｕＢｉｎ．ＸｕＹａｎｇ，ＣｈｅｎＳｕｎｉｎｇ，ＳｕｎＡｉｎｉｎｇ，ＨｅＪｕｎ．ＳｈｅｎＨｏｎｇｆｉｅ．ＷｕＤｅｐｅｉ．ＪｉａｎｇｓｕＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏＪ’Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，劢ＰＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｏｏｃｈｏｗＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒｏｙＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄＨｅｍｏｓｔａｓｉｓｏｆＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｓｕｚｈｏｕ２１５００６，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．＂ＷｕＤｅｐｅｉ．Ｅｍａｉｌ：ｗｕｄｅｐｅｉ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌ，ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃａｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＰｈ＋ＡＬＬｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＢＬｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓ（ＡＢＬ—ＫＤＭｓ）．ａｎｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｖａｌｕｅｏｆａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ）ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＴＫＩ）ｉｎｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＲｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ．ｍｏｌｅｃｕｌａｒｇｅｎｅｔｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｍｕｔａｔｉｏｎｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄＰｈ＋ＡＬＬｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＢＬ—ＫＤＭｓｆｒｏｍＦｅｂｒｕａｒｙ２０ｌ０ｔｏＡｕｇｕｓｔ２０１４ｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄ．ａｎｄｔｈｅｅｍｃａｃｙｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔＯｆ８８Ｐｈ＋ＡＬＬｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｇｉｍｅｎｏｆａｌｌｏ．ＨＳＣＴｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔＴＫＩｓｗａｓｃｏｍｐａｒｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓｄｕｒｉｎｇｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔａｇｅｆｏｒＡＢＬ．ＫＤＭｓｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，ｍｕｔａｔｉｏｎｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ４２ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｄｉａｎｔｉｍｅｏｆ８ｍｏｎｔｈｓｆｒｏｍｄｉａｇｎｏｓｉｓｔｏｍｕｔａｔｉｏｎｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｔｈｅｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗａｓ４０一ｙｅａｒ—ｏｌｄ．ｏｌｄｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｎｏｎ．ｍｕｔａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ（３２．５一ｙｅａｒ－ｏｌｄ）（Ｐ＝０．０２３）．ＴｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｃｏｍｐｌｅｘＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—２７２７．２０１６．０２．００４作者单位：２１５００６苏州大学附属第一医院、汀苏省血液研究所，卫生部血栓与止血重点实验室，血液学协同创新巾心通信作者：吴德沛，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｄｅｐｅｉ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ万方数据虫堡鱼遮生盘盍２Ｑ！§生２旦筮３１鲞筮２期￡ｂｉ！』Ｈ！幽！趔，Ｅ些世ａｇ２Ｑ！§：ｙ！！．３２：丛Ｑ：２ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｎｏｎ．ｍｕｔａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ【Ｐ＝－０．０４３），ｗｉｔｈａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎｓｉｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ７．５ａｎｄ＋Ｐｈｍｏｒｅｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｏｂｓｅｒｖｅｄ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ２１ｔｙｐｅｓｏｆｍｕｔａｔｉｏｎａｔ１８ｌｏｃａｔｉｏｎｓｄｅｔｅｃｔｅｄ．ｗｉｔｈＴ３ｌ５ＩｍｕｔａｔｉｏｎｒａｎｋｉｎｇｔｈｅｔｏｐｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙＥ２５５Ｋ／Ｖ，Ｙ２５３Ｈ／ＦａｎｄＥ４５９Ｋ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｆｅａｔｕｒｅｄｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＣＲ）ｒａｔｅｉｎｃｏｎｔｒａｓｔｔｏｎｏｎ—ｍｕｔａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ．ｂｕｔｗａｓｒｅｍａｒｋａｂｌｙｌｏｗｅｒｉｎｍａｊｏｒｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＭＭＲ）ｒａｔｅｔｈａｎｎｏｎ－ｍｕｔａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ２ｙｅａｒａｎｄ５ｙｅａｒｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗａｓ４５．４％ａｎｄ３５．０％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｍｕｃｈｓｈｏｒｔｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｎｏｎ—ｍｕｔａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ（６７．８％ａｎｄ６３．３％）．（Ｐ＝－Ｏ．０４７）．ＴｈｅｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＴ３１５ＩａｎｄＥ２５５Ｋ／Ｖｗａｓ１９ａｎｄｌ０ｍｏｎｔｈｓ．ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｓｈｏｒｔｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｔｈｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ａｍｏｎｇｔｈｅ４２ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｔａｔｉｏｎｓ．１４ｕｎｄｅｒｗｅｎｔａｌｌｏ—ＨＳＣＴ’ａｎｄｔｈｅｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌｗａｓ２９ｍｏｎｔｈｓ．１０ｎｇｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅ（１７ｍｏｎｔｈｓ）（Ｐ＝－０．０２４）．Ｆｏｕｒｔｅｅｎｏｒａｌｌｏ—ＨＳＣＴｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｇｉｖｅｎｎｉｌｏｔｉｎｉｂｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｄａｓａｔｉｎｉｂａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄｔｈｅｒｅｗａｓｉｎａｒｅｎｏｓｕｒｖｉｖａｌｍｕｔａｔｉｏｎｓｃｏｎｔｒａｓｔｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｔｏｗｈｏｃｏｎｔｉｎｕｅｔｈｅｔｏｔａｋｅｉｍａｔｉｎｉｂ．ｈｉｇｈｇｅｎｏｍｉｃＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓＡＢＬｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｏｌｄｅｒａｇｅａｎｄｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｔｈｅＰｈ＋ＡＬＬｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｔｙｐｅｓｓｈｏｗｅｄｄｉｖｅｒｓｉｔｙａｎｄｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ，ｗｈｉｃｈｒｅｍａｒｋａｂｌｙａｆｆｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ’ｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｔ３１５１ａｎｄＥ２５５Ｋｍｕｔａｔｉｏｎｓａｃｃｏｕｎｔｆｏｒｍｏｒｅｔｈａｎｈａｌｆｏｆａｌｌｃａｓｅｓ．ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｌｅｓｓｆａｖｏｒａｂｌｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ．ａｌｌｏ—ＨＳＣＴｉＳｔｈｅｏｎｌｙｍｅｔｈｏｄｔｈａｔｈａｓｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｅｌｏｎｇａｔｉｎｇｌｉｆｅｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ，ｂｕｔｔｈｅｕｔｉｌｉｔｙｏｆｓｅｃｏｎｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＴＫＩｄｕｒｉｎｇｒｅｌａｐｓｅｄｏｅｓｎｏｔｎｅｃｅｓｓａｒｉｌｙｈａｖｅａｎｅｄｇｅｏｎｓｕｒｖｉｖａｌｏｖｅｒｉｍａｔｉｎｉｂ．ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ；ＡＢＬｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎ；【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ｌｙｍｐｈｏｉｄ；ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｅｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ＴｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＦｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＧｒａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（２０１２０２０ｌ７）：ＮａｔｉｏｎａｌＨｉｇｈ—ｔｅｃｈＲ＆ＤＰｒｏｇｒａｍ（８６３Ｐｒｏｇｒａｍ）（２０１２ＡＡ０２Ａ５０５）：ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅ’ＳＫｅｙＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒ（ＺＸ２０１１０２）：ＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＫｅｙＳｕｂｊｅｃｔＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）为急性淋巴细胞白血病例，其中４２例突变检测阳性的患者纳入研究组，余４６例突变阴性患者作为对照组。所有患者ＥＣＯＧ评分小于２分，心、肺等脏器功能良好，能够耐受常规化疗及ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ。（ＡＬＬ）最常见的再现性细胞遗传学异常，见于２０％～３０％的成人ＡＬＬ和３％的儿童ＡＬＬＪ～。，在酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）时代到来之前Ｐｈ＋ＡＬＬ是一类预后极差的白血病亚型。３『。ＴＫＩ的应用显著提高了其诱导缓解率，改善了患者预后。４。然而，ＡＢＬ激酶区突变的发生抑制或削弱了ＴＫＩ的结合能力及活性，是疾病进展的主要原因。５。２．诊断分型及突变监测：所有患者根据骨髓细胞形态学、免疫表型分析、细胞遗传学、分子生物学（ＭＩＣＭ）进行诊断分型。骨髓细胞形态分析按照ＷＨＯ分型，原幼淋巴细胞＞０．２００诊断为ＡＬＬ。免疫表型分析采用ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ型流式细胞仪（美国Ｂｅｃｔｏｎ各类文献已报道超过１００种类型的ＡＢＬ激酶区点突变，其中Ｔ３１５Ｉ突变引起国内外学者广泛关注。其不仅是发生率最高的突变类型、“，更因为ＴＫＩ与ＡＴＰ结合位点的构型改变而导致广泛耐药一一。本研究回顾性分析诱导治疗后发生ＡＢＬ激酶区突变的Ｐｈ＋ＡＬＬ患者初诊阶段的临床及实验室特征，突变在Ｐｈ＋ＡＬＬ患者的发生率、分布特点及其不同类型突变与预后的关系，以及异基因造血干细Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ公司产品），以ＳＳＣ／ＣＤ４５设门，检测和分析患者白血病细胞群体抗原表达水平。细胞遗传学检测采用传统Ｒ显带技术，异常染色体核型描述参照《人类细胞遗传学国际命名体制（ＩＳＣＮ，２０１３）》；荧光原位杂交技术作为辅助诊断方法。分子生物学检测是采用多重巢式ＰＣＲ方法检测常见急性白血病相关融合基因表达，并采用实时荧光定量ＰＣＲ（ＲＱ．ＰＣＲ）方法确定ＢＣＲ—ＡＢＬ融合基因拷贝数。一轮扩增ＢＣＲ—ＡＢＬ融合基因后，ＡＢＬ激酶区突变检测通过对ＡＢＬ激酶区２１６ＡＡ一５４０ＡＡ行一胞移植（ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ）联合不同类型ＴＫＩ在Ｐｈ＋ＡＬＬ患者中的应用价值。病例与方法代测序完成。３．治疗方案及中枢神经系统白血病（ＣＮｓＬ）预防：８８例患者均接受ＢＤＨＡＬＬ２０００／０２整体治疗方案（ＶＤＣＰ土Ｌ）行诱导治疗，即联合环磷酰胺、去甲氧柔红霉素或柔红霉素、长春新碱或长春地辛、地塞１．病例：２０１０年２月至２０１４年８月我院血液科收治的确诊后接受ＮＣＣＮ和（或）欧洲白血病网（ＥＬＮ）推荐治疗的Ｐｈ阳性和（或）ＢＣＲ—ＡＢＬ阳性的ＡＬＬ患者中，定期监测ＡＢＬ激酶区突变的患者共８８万方数据生堡鱼遗堂塞盍２Ｑ！§笙２月箜３２鲞笙２塑些ｉ！』旦！坐！！！！，Ｅ！！！婴４Ⅱ２Ｑ！§：ｙ！！：３１，盟！．２・１０７・米松或泼尼松为主的诱导化疗方案，加或不加左旋门冬酰胺酶。明确诊断后尽早联合ＴＫＩ药物，其中４４例同时接受ＴＫＩ（伊马替尼４３例，达沙替尼１例）作为诱导方案用药，余４４例于诱导治疗后开始使用伊马替尼。所有患者行１～８个疗程含大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶为主的巩固治疗方案，５３例有合适供者的患者行ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ，其中突变组２３例。所有患者巩同及维持治疗期间均持续口服ＴＫＩ。疾病进展者当即、无疾病进展者每３－６个月检测ＡＢＬ激酶区突变，发生突变者每月监测。ＣＮＳＬ的预防采用甲氨蝶呤联合地塞米松方案。４．疗效判定及统计学处理：主要分子生物学反应（ＭＭＲ）定义为诱导结束时ＢＣＲ．ＡＢＬ拷贝数较基线下降３个对数级８。总体生存（ＯＳ）评估采用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ曲线，ＯＳ时间定义为从患者确诊时间体（４例，３例一７／７ｑ一，１例＋７）、５号染色体（３例，２例＋５，１例５ｑ一）和＋Ｐｈ（４例）更为常见。患者基本临床及实验室特征见表１。诊断至突变检出中位时间为８（１～６９）个月，平均ＴＫＩ使用时间为６（１～６８）个月，１１例次处于完全缓解（ＣＲ）期，１例处于诱导未缓解（ＮＲ）期，余为疾病复发。２．ＡＢＬ激酶区突变在Ｐｈ＋ＡＬＬ患者的分布特点：４２例突变患者共检出１８个突变位点、２１种突变类型。９例同时检测到２种突变（其中５例为Ｔ３１５Ｉ和Ｅ２５５Ｋ／Ｖ突变），３例同时检测到３种突变（其中１例为Ｅ２５５Ｋ、Ｔ３１５Ｉ、Ｅ４５９Ｋ），１例同时检测到４种突变（Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ａ、Ｅ３５５Ｇ）。Ｔ３１５Ｉ突变为最常见的突变类型，发生率高达４０．Ｏ％（２４／６０），其次为Ｅ２５５Ｋ／Ｖ（１２／６０，２０．Ｏ％）、Ｙ２５３Ｈ／Ｆ（４／６０，６．７％）、Ｅ４５９Ｋ（４／６０，６．７％）。至患者死亡或末次随访时间（２０１５年３月１０Ｅｔ）。３．疗效及生存分析：ＡＢＬ激酶区突变患者诱导ＣＲ率为７８．６％（３３／４２），其中１９例接受单独诱导化疗，诱导结束时１３例（６８．４％）获得ＣＲ，３例部分缓解（ＰＲ），３例ＮＲ；２３例同时联合ＴＫＩ（伊马替尼２２例，达沙替尼１例）行诱导治疗，２０例（８７．０％）获得ＣＲ，１例ＰＲ，２例ＮＲ。非突变组患者ＣＲ率为８４．８％（３９／４６），略高于突变组，但差异无统计学意义（Ｐ＝０．４５１）。突变组中４ｉ歹ｔｌ患者无ＭＭＲ数据，余３８例中仅４例（１０．５％）获得ＭＭＲ，显著低于非突变组（１４／３８，３６．８％，Ｐ＝０．０１５）。非正态分布数据采用中位数（范围）表示，率的比较采用Ｆｉｓｈｅｒ精确检验，计量资料采用非参数秩和检验。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。结果１．ＡＢＬ激酶区突变Ｐｈ＋ＡＬＬ患者临床及实验室特征：８８例定期监测ＡＢＬ激酶区突变患者中，４２例检出突变，其中位发病年龄为４０（７～７０）岁，较非突变组发病年龄高［３２．５（５～５２）岁］（Ｐ＝０．０２３）。除外５例正常核型、９例核型分析失败的患者，余２８例中２０例（７１．４％）初诊核型分析存在复杂核型异常，发生率较非突变组高（Ｐ＝０．０４３），其中以累及７号染色表１截至末次随访，８８例患者中位随访时问为１８．５（２～８２）个月。突变组２年及５年ＯＳ率分别为４５．４％、３５．０％，而非突变组分别为６７．８％、６３．３％（仁ＡＢＬ激酶区突变Ｐｈ一急性淋巴细胞白血病患者临床及实验室特征万方数据主堡鱼速堂塞盍２Ｑ！鱼生２旦箜３２鲞筮２期些也』Ｈ￡坐ａ！Ｑ！，Ｅ￡ｂ盟ａ班２Ｑ！§，ｙＱ！１３２：盥Ｑ２０．０４７，图１）。Ｔ３１５Ｉ和Ｅ２５５ｌ洲突变者中位ＯＳ时问分别为１９和１０个月，远远短于其他类型突变者（Ｐ＝０．０２４，图２）。４２例突变患者中，２３例进行了移植，１４例于移植前即检出ＡＢＬ激酶区突变，其中位ＯＳ时间为２９个月，较单纯化疗联合ＴＫＩ组（１７个月）预后好（卢０．０３４，图３）；１４例突变检出时更换使用尼洛替尼或达沙替尼治疗，但并不能够改善移植突变患者生存情况（尸兰０．８６２，图４）。４．突变类型进展：４２例突变患者中，４例在疾病进展期间出现新类型突变，其中２例在Ｅ２５５Ｋ突变转阴后检出Ｔ３１５Ｉ突变，另２例在Ｔ３１５１突变转阴后检出Ｅ２５５Ｋ突变。另有ｌ例患者在ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ后图３异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ）治疗ＡＢＬ激酶区突变Ｐｈ＋急性淋巴细胞白血病患者总体生存曲线图１ＡＢＬ激酶区突变阳性和阴性Ｐｈ‘急性淋巴细胞白血病患者总体生存曲线图４移植前后使用不同类型酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）的ＡＢＬ激酶区突变Ｐｈ＋急性淋巴细胞白血病患者总体生存曲线使用伊马替尼维持治疗期间，３次复发均检出新的类型突变，突变类型进展详见表２。讨论ＡＢＬ激酶区突变直接影响ＴＫＩ药物的结合能力和活性，是目前导致Ｐｈ＋ＡＬＬ复发耐药和治疗失败的主要因素，并直接影响其生存和预后ｂ３。分析突变患者初诊阶段的临床和分子生物学特征发现，图２不同类型ＡＢＬ激酶区突变Ｐｈ＋急性淋巴细胞白血病患者总体生存曲线高龄是发生突变的高危因素之一。ＡＢＬ激酶区突变患者更易伴随复杂核型异常，提示细胞遗传学的表２５例ＡＢＬ激酶区突变Ｐｈ＋急性淋巴细胞白血病患者突变类型进展注：ＴＫＩ：酪氨酸激酶抑制剂；ｌＭ：伊马替尼；ＤＡ：达沙替尼；ＮＩ：尼洛替尼；ＣＲ：完全缓解；ＭＭＲ：主要分子生物学反应；Ｒｅ：复发万方数据虫堡血煎生苤查２Ｑ！§生２旦箜３２鲞箜２麴￡！ｉ！』Ｈ！！！！！！！，Ｅ！ｂ！！！ｇ２Ｑ！§：ｙ！！：３１，盟！：２・１０９高度异质性和高度不稳定性更易导致恶性白血病细胞发生ＡＢＬ激酶区突变，但依然需要更多的临床数据及分子生物学依据来证实其相关性。截至目前，在超过１００种的突变类型中，Ｙ２５３、Ｅ２５５、Ｔ３１５、Ｆ３１７、和Ｆ３５９位点突变受到广泛关［５］［４］（Ｐｈ＋ＡＬＬ）ＪＪＪ．Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０８（５）：１４６９一１４７７．ＦｏａＲ，ＶｉｔａｌｅＡ，ＶｉｇｎｅｔｔｉＭ，ｅｔａ１．Ｄａｓａｔｉｎｉｂｍｅｎｔａｃｕｔｅａｓｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅｔｒｅａｔ—ｆｏｒａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ—ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］Ｂｌｏｏｄ，２０Ｉｌ，１１８（２５）：６５２ｌ－６５２８．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ一２０ｌｌ一０５—３５１４０３．ＮａｒｄｉＶＡｚａｍＭ，ＤａｌｅｙＧＱ．ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＢＣＲ—ＡＢＬＪ注９。在Ｐｈ＋ＡＬＬ患者中，Ｔ３１５Ｉ突变发生率最高６，ＡＢＬ激酶区第３１５位上氨基酸的改变导致ＴＫＩ与［６］ｉｍａｔｉｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＪ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＨｅ－ｍａｔ０１．２００４．１ｌ（１）：３５－４３．ＳｏｖｅｒｉｎｉＳ，ＤｅＢｅｎｅｄｉｔｔｉｓＣ，ＰａｐａｙａｎｎｉｄｉｓＣ，ｅｔａ１．Ｄｒｕｇｒｅｓｉｓ—ＡＴＰ结合位点的构型改变，缺失一个羟基，从而使一代及二代ＴＫＩ药物难以与ＡＴＰ结合，影响其发挥疗效７。目前博纳替尼（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）是ＦＤＡ认证的唯一对Ｔ３１５Ｉ敏感的ＴＫＩ药物。ｏ，其他药物如阿昔替尼、博苏替尼。“。１２等均在临床试验中，有可能成为继博纳替尼之后的广谱ＴＫＩ药物。而Ｐ环突变，包括Ｅ２５５Ｋ／Ｖ和Ｙ２５３Ｈ／Ｆ突变，是另一研究较为深入的突变，其发生提示疾病进展更快，预后更差”。伊马替尼的使用能够将Ｐｈ＋ＡＬＬ传统化疗５０％左右的ＣＲ率提升至超过９０％，不超过３０％的ＭＭＲ率提升至３０％～５０％。”－。因此，伊马替尼联合化疗并尽早行ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ已得到充分研究并成为Ｐｈ＋ＡＬＬ国际多中心一线推荐治疗方案”。越来越多的研究表明，早期应用二代ＴＫＩ如达沙替尼以期获得更深层次的ＭＭＲ有助于减少复发。４。我们的研究结果显示，ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ能够逆转突变患者的不良生存结局，但无论在移植前还是移植后，复发耐药阶段更换使用二代ＴＫＩ对改善ＡＢＬ激酶区突变患者的不良预后并不具有明显优势。本研究结果还显示Ｔ３１５Ｉ突变和Ｅ２５５Ｋ／Ｖ突变紧密关联，其中包括７例患者同时检出Ｔ３１５Ｉ和Ｅ２５５Ｋ／Ｖ突变，５例于Ｔ３１５Ｉ和Ｅ２５５Ｋ／Ｖ突变之间进展，与国内学者报道具有一致性”，而二者是先后发生还是同时发生，是发生于同一克隆还是不同克隆需进行更深人的分子机制研究。综上所述，ＡＢＬ激酶区突变是Ｐｈ＋ＡＬＬ患者疾病复发和治疗失败的主要因素，而ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ仍然是改善突变患者生存的唯一有效途径。参考文献ＭｅｌｏＪＶ．ＴｈｅｄｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＢＣＲ—ＡＢＬｆｕｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅ‘ｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｌｅｕｋｅｍｉａｐｈｅｎｏｔｙｐｅ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８（７）：２３７５—２３８４．［２］ＨｕｎｇｅｒＳＰ，ＭｕｌｌｉｇｈａｎＣＧ．Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１５，３７３（１６）：】５４１—１５５２，ｄｏｉ：１０．１０５６，ＮＥＪＭｒａｌ４００９７２．［３］ＷａｓｓｍａｎｎＢ，ＰｆｅｉｆｅｒＨ，ＧｏｅｋｂｕｇｅｔＮ，ｅｔａ１．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇｖｅｒｓｕｓｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｓｃｈｅｄｕｌｅｓｏｆｉｍａｔｉｎｉｂａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｓｆｒｏｎｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ－ｐｏｓｉｔｉｖｅａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ万方数据ｔａｎｃｅａｎｄＢＣＲ—ＡＢＬｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ—ｐｏｓｉｔｉｖｅａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｆｒｏｍｔｈｅｉｍａｔｉｎｉｂｔｏｔｈｅｓｅｃｏｎｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｅｒａ：Ｔｈｅｍａｉｎｃｈａｎｇｅｓａｒｅｉｎｔｈｅｔｙｐｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｂｕｔｎｏｔｉｎｔｈｅｆｒｅ—ｑｕｅｎｃｙｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ【Ｊｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１２０（７）：１００２．１００９．ｄｏｉ：ｌＯ１００２／ｃｎｃＬ２８５２２．Ｔ’ＰａｒｉｌｏｎＬ，ＬｉＦ’ｅｔａ１．ＣｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅＴ３１５Ｉｍｕ—ｔａｎｔｏｆＡｂｌｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．ＣｈｅｍＢｉｏｌＤｒｕｇＤｅｓ，２００７，７０（３）：１７１一】８１．耐受的慢性粒细胞白血病临床分析［Ｊ］．ｒ｝１华血液学杂志，２０１０．３ｌ（１）：ｌｌ－１５．ｄｏｉ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－２７２７．２０１０．０１．００３．ＳｏｖｅｒｉｎｉＳ，ＢｒａｎｆｏｒｄＳ，ＮｉｃｏｌｉｎｉＦＥ，ｅｔａ１．ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＢＣＲ—ＡＢＬ１ｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａＪＩ．ＬｅｕｋＲｅｓ，２０１４，３８（１）：１０—２０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｉｌｅｕ．ｋｒｅｓ．２０１３．０９．０１１．ｌ０ＭｉｌｌｅｒＧＤ．ＢｒｕｎｏＢＪ，ＬｉｒａＣＳ．ＲｅｓｉｓｔａｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＣＭＬａｎｄＰｈ（＋）ＡＬＬ－ｒｏｌｅｏｆｐｏｎａｔｉｎｉｂｌＪｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，２０１４，２０（８）：２４３—２５４．ｄｏｉ：１Ｏ．２ｌ４７／ＢＴＴ．￥５０７３４．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ２０ｌ４．Ｔ’ＪｏｈｎｓｏｎＥ，ＫｏｎｔｒｏＭ，ｅｔａ１．Ａｘｉｔｉｎｉｂｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎ—ｈｉｂｉｔｓＢＣＲ．ＡＢＬＩ（Ｔ３１５Ｉ）ｗｉｔｈａｄｉｓｔｉｎｃｔｂｉｎｄｉｎｇｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＪ．Ｎａｔｕｒｅ．２０１５，５１９（７５４１）：１０２—１０５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａ－ｔｕｒｅｌ４１１９２］ＨａｎａｉｚｉＺ，ＵｎｋｒｉｇＣ，ＥｎｚｍａｎｎＨ，ｅｔａ１．ＴｈｅＥｕｒｏｐｅａｎｍｅｄｉ—ｃｉｎｅｓａｇｅｎｃｙｒｅｖｉｅｗｏｆｂｏｓｕｔｉｎｉｂｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｕｌｔｐａ－ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａ：ｓｕｍｍａｒｙｏｆｔｈｅｓｃｉ．ｅｎｔｉｆｉｃａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｃｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒｍｅｄｉｃｉｎａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｆｏｒｈｕｍａｎｕｓｅ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０１４，１９（４）：４２１－４２５．ｄｏｉ：１０．１６３４／ｔｈｅｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０ｌ３－０２９４．３］ＭｉｚｕｔａＳ，ＭａｔｓｕｏＫ，ＹａｇａｓａｋｉＦ，ｅｔａ１．Ｐｒｅ—ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｉｍａｔｉｎｉｂ—ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｙｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔ—ｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＢＣＲ—ＡＢＬ・・ｐｏｓｉｔｉｖｅａｃｕｔｅｌｙｍ・－ｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｌＪｊ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１ｌ，２５（１）：４ｌ－４７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｌｅｕ．２０ｌ０．２２８．ｌ４ＬｅｅＳ，ＫｉｍＹＪ．ＭｉｎＣＫ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅｉｍａｔｉｎｉｂｉｎ—ｔｅｒｉｍｔｈｅｒａｐｙｏｎｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ—ｔｉｏｎｉｎａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ【ＪＪ．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０５（９）：３４４９—３４５７．尼治疗伊马替尼耐药或不耐受慢性髓系白血病疗效影响［Ｊ］中华血液学杂志，２０１２，３３（２）：１２３—１２６．ｄｏｉ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—２７２７．２０１２．０２．０１４（收稿日期：２０１５－０８—２６）（本文编辑：王叶青）［７］Ｚｈｏｕ［８］王爱华，周丽，游建华，等．尼罗替尼治疗对伊马替尼耐药或不［９］［１１］Ｐｅｍｏｖｓｋａ［１［１［１５］汀浩，陈珊珊，江滨，等．评价基线ＡＢＬ激酶ＩＸ点突变对尼洛替