甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症致白细胞减少症60例临床观察

２０１１年第１５卷第２４期　实用临床医药杂志　Ｊｏｕｒｎａ１　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｉｎ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　・１０１・　甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症致　白细胞减少症６０例临床观察　曹长春　（南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院内分泌科，江苏宿迁，２２３８００）　摘要：目的探讨甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症致白细胞减少的原因及治疗。方法回顾性总结应用甲巯咪唑治疗　甲状腺功能亢进症导致白细胞减少症患者６Ｏ例的临床资料。结果６０例患者发生白细胞减少时间均在服药治疗第１～６周　内，患者（６０／６０）均发生在服甲巯咪唑１５～３０　ｍｇ／ｄ治疗阶段。６０例患者中有６例因粒细胞缺乏改用　Ｉ治疗；２５例经升高白　细胞治疗ｌ周白细胞计数、中性粒细胞计数达标；２８例治疗２周逐渐恢复正常；１例治疗４周恢复正常。总有效率为９８．３％。　结论药物毒性及遗传易感性可能是甲巯咪唑致白细胞减少的主要原因，一旦发生，应予以及时处理。　关键词：甲巯咪唑；白细胞减少症；甲状腺功能亢进症　中图分类号：Ｒ　９７７．１　４；Ｒ　５８１．１　文献标志码：Ａ　文章编号：１６７２　２３５３（２０１１）２４—０１０１—０３　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　０ｂｓｅｒｖａｔｉ０ｎ　ｏｎ　６０　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　Ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ’——ｉｎｄｕｃｅｄ　ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ　ＣＡＯ　Ｃｈａｎｇ——ｃｈｕｎ　（Ｓｕｑｉａｎ　Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＧｕｌｏｕ　Ｈｏｓｉｐｔａｌ　Ｇｒｏｕｐ，Ｓｕｑｉａｎ，Ｊｉａｎｇｓｕ，２２３８００）　ＡＢＳＴＲＡＣＩ＇：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｃａｕｓｅｓ　ａｎｄ　ｒｅｍｅｄｉｅｓ　ｆｏｒ　Ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｙ—　ｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｌｅｕｋｃ・ｐｅｎｉａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄａｔａ　ｏｆ　６０　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ　ｗｅｒｅ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ　ｏｃｃｕｒｒｅｄ　ｉｎ　ｓｉｘｔｙ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈｉｎ　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　ａｎｄ　ｓｉｘｔｈ　ｗｅｅｋ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｌｌ　ｔｈｅｓｅ　ｓｙｍｐｔｏｍｓ（６０／６０）ｏｃｃｕｒｒｅｄ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｉｎｔａｋｅ　ｏｆ　Ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ（１５～３０　ｍｇ／ｄ）．Ｄｕｅ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｌａｃｋ　ｏｆ　ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ．６　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｓｗｉｔｃｈｅｄ　ｔｏ　１３　１　１．２５　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｈａｄ　ｎｏｒｎｌａｌ　ｗｈｉｔｅ　ｂｌｏｏｄ　ｃｅｌｌ　ｃｏｕｎｔ　ａｎｄ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｃｏｕｎｔ　１　ｗｅｅｋ　ａｆｔｅｒ　ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｗｈｉｔｅ　ｂｌｏｏｄ　ｃｅｌｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．２８　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｇｒａｄｕａｌｌｙ　ｒｅｔｕｒｎｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｎｏｒｍａｌ　ａｆｔｅｒ　２　ｗｅｅｋｓ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｏｎｅ　ｃａｓｅ　ｒｅｔｕｒｎｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｎｏｒｍａｌｉｎ　４　ｗｅｅｋｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｄｒｕｇ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｍａｙ　ｂｅ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｃａｕｓｅ　ｆｏｒ　Ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ——ｉｎｄｕｃｅｄ　ｌｅｕｃｏｐｅｎｉ—　ａ．Ｏｎｃｅ　ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ　Ｏｃｃｕｒｓ，ｉｔ　ｓｈｏｕｌｄ　ｂｅ　ａｄｄｒｅｓｓｅｄ　ｐｒｏｍｐｔｌｙ．　ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：Ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ；ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ；ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ　甲巯咪唑（ＭＭＩ）是治疗甲状腺功能亢进症　状、甲状腺肿大、突眼症等。检测Ｔｒ３、１ｖｒ４、　（简称甲亢）的主要药物之一，最常见的副作用是　ＦＴ３、ＦＴ４、ＴＳＨ、ＴＲＡＢ、ＴⅣ　、ＴＧＡＢ、甲状腺彩　血白　细胞减少…。２００８年１月－－２（）１０年】月　超及心电图等。均符合甲状腺功能亢进症（ＧＤ）　于本院门诊治疗的甲亢患者７１６例，对采用ＭＭＩ　的诊断标准。排除桥本甲状腺炎、亚甲炎、产后甲　治疗后出现白细胞减少者６０例进行回顾性分析，　状腺炎、药物性甲亢、ＨＣＧ相关性甲亢等。口服　现报告如下。　ＭＭＩ前，均进行血常规、肝’肾功能、血糖、血脂、电　１资料与方法　解质等检查，指标正常者给予口服药物治疗。　１．２　方法　１．１一般资料　６０例患者中，初始给予Ｖ１服ＭＭＩ　１０　ｍｇ，３　６０例患者均为本科就诊患者，其中男２７例，　次／ｄ者５２例；１　５～２０ｍｇ，３次／ｄ者８例。所有　女３３例，年龄２１～６３岁，平均４２．５岁，病程１个　患者发现白细胞减少后立即停服，常规给予口服　月～８年。所有患者均有不同程度甲状腺毒性症　维生素Ｂ１、利可君、泼尼松及中药益血生胶囊等；　收稿日期：２０１１—１０—１８　・１０２・　实用临床医药杂志　第１５卷　病情严重者，使用重组人粒细胞集落刺激因子　３００－－４００　ｔ￣ｇ／ｄ，皮下注射，１次／ｄ，连续３－７　ｄ，　共９例，以刺激骨髓增生和白细胞释放到外周血　中。同时给予抗生素预防感染。必要时可加用丙　种球蛋白。　１．３观察指标　出现白细胞减少时患者伴随的其他症状，以　及症状发生率；发生白细胞减少患者的特点。　２结　果　２．１临床伴随表现　６Ｏ例患者在开始治疗数天至６周时间里出　现白细胞减少的同时还伴随着药物的其他副作　用，如乏力６０例（１００％），发热１５例（２５．０％），　咽喉疼痛４０例（６６．７％），食欲缺乏３３例（５５．　Ｏ％），瘙痒１８例（３Ｏ．０％），肝损１２例（２０．Ｏ％）　和低钾５例（８．３％）等。　２．２实验室检查　外周血白细胞０．１×１０９－－４．０×１０９／Ｌ，平均　２．２×１０　／Ｌ，中性粒细胞总数０．１　Ｘ　１０９～１．５×　１０　几，平均０．９９　Ｘ　１０　／Ｌ。本组中粒细胞缺乏者　共５例，其中１例行骨髓检查，粒系受抑制，其他　未受影响。　２．３白细胞减少的补救　６０例患者发生白细胞减少时间均在服药治　疗第１～６周内，其中３０％（１８／６０）发生在第１～２　周；４１．７％（２５／６０）发生在治疗的２～４周；２８．３％　（１７／６０）发生在治疗后４～６周；全部患者（６０／６０）　均发生在服ＭＭＩ１５－－３０　ｍｇ／ｄ治疗阶段，初次使　用ＭＭＩ者占９３．３％（５６／６０）。６０例患者中有６　例（１０．０％）因粒细胞缺乏改用　Ｉ治疗；２５例　（４１．７％）患者经升高白细胞治疗１周后白细胞计　数≥４．０×１０　／Ｌ，中性粒细胞计数≥２．０×１０　／Ｌ；　２８例（４６．７％）治疗２周后逐渐恢复正常；１例（１．　７％）治疗４周恢复正常。总有效率为９８．３％　（５９／６０）。　３讨论　３．１　ＭＭＩ致白细胞减少症的机制　ＭＭＩ引起的粒细胞缺乏可发生在服用ＭＭＩ　后数小时至数年，但大多数发生在服药后的３个　月内，尤其是服药后的３～４周，发生率为０．　１％［２Ｉ。ＭＭＩ引起粒缺的发病机理目前尚不清　楚，现有以下几种解释：①过敏反应所致。常表　现为突然发生，或有其它药物过敏史，第２次用药　更易发生。本组资料中有４例患者服ＭＭＩ４周　出现皮肤瘙痒伴皮疹，此患者支持该观点；②药　物中毒。ＭＭＩ对骨髓的细胞毒作用，选择性抑制　骨髓粒细胞生长，影响其核酸代谢，有时甚至可同　时抑制红细胞、血小板生成，导致再生障碍性贫　血。其病情严重程度与剂量有关。本组患者白细　胞减少均发生在使用ＭＭＩ　３０　ｍｇ／ｄ阶段，且用药　前血常规检查均正常，其中１例骨髓检查提示粒　系受抑；③药物致免疫损伤。药物作为半抗原　与患者白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而　成全抗原，刺激机体产生引起粒细胞凝集的抗体　ＩｇＧ、ＩｇＭ，或形成免疫复合物，使骨髓造血细胞　破坏或成熟受阻，也可直接破坏成熟粒细胞；④　可能与遗传易感基因有关　３。国外研究发现＿４　Ｊ　服用ＭＭＩ后发生粒细胞缺乏的甲亢患者，ＨＬＡ　ＤＲＢ１　０８０３２基因阳性率明显高于服药后白细　胞计数正常的甲亢患者及正常对照。近来研究表　明，Ｇｒａｖｅｓ病白细胞减少患者与ＨＬＡ—ＤＲＢ１　０８　及ＨＬＡ—ＤＲＢ１　１５基因频率显著增加、ＨＬＡ—　ＤＲＢ１　０７基因频率降低有关ｕ５５，Ｊ提示服用抗甲状　腺药物后是否发生白细胞减少或粒细胞缺乏还与　遗传易感性有关。临床上并非所有口服ＭＭＩ治　疗甲亢者均出现白细胞减少，此点间接支持该观　点。　３．２重视甲硫脲类抗甲状腺药物致白细胞减少　副作用　口服ＭＭＩ治疗甲状腺功能亢进症最常见的　副作用是白细胞减少，其发生率２６％左右，严重　到粒细胞缺乏症的，国内外报道其发生率为０．１　－０．２％，甚至有死亡病例的报道【６。因此，６ｊ应用　该类药治疗甲状腺功能亢进症时，应密切观察白　细胞的变化。本组４１．７％患者白细胞减少发生　在用药１个月左右，口服ＭＭＩ　３０　ｍｇ／ｄ治疗阶　段，提示白细胞减少的发生与ＭＭＩ用量有关。　如停止口服ＭＭＩ同时予以升高白细胞的药物及　加强营养等治疗，９６％的患者白细胞数可以升到　正常范围内，此时可以改用其他抗甲亢药物继续　抗甲亢治疗，患者可获得满意的疗效。但仍有　４％的患者经以上治疗同时停服ＭＭＩ白细胞数　不能升至正常范围内，或者改用其他抗甲亢药物　治疗，白细胞一直不能维持在正常范围的，建议给　予其他治疗方案如　０　Ｉ治疗或手术［’］等。本组有　１例患者出现骨髓粒系受抑制，需常期口服升高　白细胞药物。因此，外周血白细胞的监测十分必　要。笔者建议在治疗后的最初３个月内每周监测　第２４期　曹长春：甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症致白细胞减少症６０例临床观察　・１０３・　血常规不少于１次。　３．３对策　参考文献　［１］　芮耀成．现代药理学［Ｍ］．ｊＢ京：人民军医出版社，１９９９．　８６３．　在ＭＭＩ治疗甲亢期间，一旦发生白细胞减　少症，应停药，并予以升白细胞口服药物如口服维　生素Ｂ１、利可君、泼尼松及中药益血生胶囊治疗，　［２］　陈丹云，静进，陈棠华，等．老年甲亢的Ｉ临床特点及”　Ｉ　与抗甲状腺药物的疗效比较［Ｊ］．中华内分泌代谢杂志，　２００７，２３（６）：５０６．　治疗一周左右复查外周血象，若白细胞数升至正　常范围，可改用其他抗甲亢治疗药物如丙硫氧嘧　啶等继续治疗，若患者经调整治疗方案仍不能使　白细胞维持在正常范围者应改选　Ｉ或手术方式　治疗甲亢［　。当发生粒细胞缺乏时，应隔离治　疗，作骨髓检查，及时予以重组人粒细胞集落刺激　因子治疗；如果同时合并严重感染可加用大剂量　丙种球蛋白，病情平稳、白细胞恢复正常后，可选　用　Ｉ或手术治疗甲亢。本组在治疗中观察到，　在中性粒细胞降至０．５×１０　～１．０×１０　／Ｌ时，即　可使用重组人粒细胞集落刺激因子１００－－３００　ｇ／　ｄ，每日１次，皮下注射，可加快白细胞上升速度，　而不一定要等粒细胞缺乏时（≤０．５×１０　／Ｌ）才使　用，以避免严重情况出现。　（上接第１００面）　［３］　刘超，蒋琳．抗甲状腺药物不良反应的再认识［Ｊ］．　中华内分泌代谢杂志，２０１１，２７（６）：５２９．　［４］　Ｖｙａｓ　ＡＡ，Ｖｙａｓ　Ｐ，Ｆｉｌｌｉｐｏｎ　ＮＬ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｓｔｏｒｍ　ｗｉｔｈ　ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ　ｉｎ　ａ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｈｉ—　ｍａｚｏｌｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｅｒ　Ｐｒａｃｔ，２０１０，　１６（４）：６７３．　［５］　吴嘉俐．甲状腺功能亢进症合并白细胞减少６Ｏ例Ｉ临床观　察［Ｊ］．华中医学杂志，２００８，３２（５）：３６７．　［６］　张淑霞，刘新权．甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进致粒细胞　缺乏症４例［Ｊ］．陕西医学杂志，２００８，３７（６）：７６７．　［７］　陈凌，高燕燕，张俊生，等．复方甲巯咪唑软膏经皮给　药治疗甲亢机理的初步研究［Ｊ］．山东医药，２００８，４８　（７）：９８．　［８］　谢晓竞，薛军．抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症伴重症感　染治疗体会［Ｊ］．中华全科医学，２００８，６（１２）：１２８２．　［９］　纪立伟，张藜莉，杨莉萍，等．丙硫氧嘧啶致粒细胞缺乏　患者的药学监护［Ｊ］．中国药物应用与监测，２０１０，７（５）：　３０１．　２．３不良反应　联合用药组中出现头晕１例，恶心呕吐１例　均自行好转；螺内酯组出现２例高血钾，对症处理　后好转，出现１例头晕头痛，１例恶心呕吐自行好　转；卡维地洛组出现恶心呕吐２例，头晕头痛１例　自行好转，心动过缓１例，对症治疗后好转。　３讨论　备，减轻心脏前、后负荷，降低血压，改善症状，减　轻靶器官损害＿８。卡维地洛治疗高血压起效快，８＿　１－－２　ｈ即可达血药浓度高峰，其半衰期较长，２～　８　ｈ。与螺内酯联合应用可有效阻断交感神经活　性，且对于。肾素一血管紧张素一醛固酮系统也有　较为明显的阻断作用，协同降压，并可避免螺内酯　在长期应用中出现的“醛固酮脱逸”现象ｌ９　Ｊ。　参考文献　［１］　梁梅，郝应禄，李晓霞．联合螺内酯治疗难治性高血压　［Ｊ］．昆明医学院学报，２００６，（４）：１４６．　［２］　乐雯．老年高血压４５例临床分析［Ｊ］．海南医学院学　报，２００９，１５（４）：３７２．　高血压作为一种常见的老年慢性疾病因缺乏　明显症状常常被患者忽视而导致严重的并发症，　其治疗以控制血压，预防靶器官损害为关键和基　础＿５。老年人难治性高血压的血压控制较为棘　５＿手，常常成为困扰临床医生的难题，更为合理有效　且安全的联合用药方案以更好地控制老年人难治　性高血压亟待解决。　螺内酯是一类保钾利尿药，其单用时降压作　用较弱，且容易导致高钾血症，不被临床推荐，但　与多种其他降压药物联合用药时效果显著Ｌ６，且　６＿其还具有一定的保护心脑血管作用。卡维地洛是　类非选择性ｐ一受体阻滞剂，可有效阻滞ｐ类　受体和ａ　受体，从而达到治疗高血压的作用，其　无内源性拟交感活性及外周　激动作用，副作用　较少，已广泛应用于高血压的治疗［７＿。其治疗机　一［３］　尤其龙，魏文秀．难治性高血压５０例临床分析［Ｊ］．吉林　医学，２０１０，３１（１１）：１４９０．　［４］　时淑华，陈晓生，何茶叶．辛伐他汀与贝那普利联用治疗　原发性高血压的疗效观察［Ｊ］．新医学，２００８，３９（３）：　１７３．　［５］　胡大一．２００７年ＥＳＨ／ＥＳＣ高血压治疗指南一一联合治疗　是提高高血压控制率的重要策略［Ｊ］，临床荟萃，２００７，　２２（２３）：１６７３．　［６］　赵海燕，吴寿岭，孙立霞，等．氢氯噻嗪与螺内酯、卡托普　利联合治疗原发性高血压［Ｊ］．高血压杂志，２００６，１４（１）：　２３．　［７］　Ｓｔａｆｖｌａｓ　Ｐ　Ｃ，Ｓａｒａｆｉｄｉｓ　Ｐ　Ａ．Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｔｒｅａｔ—　ｍｅｎｔ［Ｊ］．ＶａｓｃＨｅａｌｔｈＲｉｓｋ　Ｍａｎａｑ，２００８，４（１）：２３．　［８］　杨贵仁．卡维地洛联合螺内酯治疗难治性高血压前瞻性　研究［Ｊ］．陕西医学杂志，２００８，３７（７）：８７１．　［９］　王晓燕，宋国杰．螺内酯和福辛普利配伍治疗慢性心衰室　性心律失常１２０例临床观察［Ｊ］．陕西医学杂志，２００９，３８　（１）：１０２．　制通过阻滞８受体，抵抗儿茶酚胺，扩张末梢血　管，降低室壁张力，降低心肌耗氧量，提高心脏储