非肥胖人群非酒精性脂肪性肝病的特征和治疗

NAFLD的患病率高达25%。NAFLD常见于肥胖人群,然而体质量指数(body mass index, BMI)正常的非肥胖人群NAFLD并不罕 见，在西方国家和亚洲地区其患病率为10% ~20%，且发病率呈明显增长趋势。与肥胖人群NAFLD相比，非肥胖人群NAFLD的发 病机制、诊断及治疗具有一定的特殊性。本文对非肥胖人群NAFLD的流行病学、危险因素与发病机制、诊断与评估、治疗及预后予 以阐述，旨在为临床工作者诊断和治疗这类特殊人群NAFLD提供借鉴)【关键词】非酒精性脂肪性肝病；非肥胖人群；治疗中图分类号：R575 文献标识码:A 文章编号：1006 -5709 (2019) 10 - 1179 -04 收稿日期：2019-01-31The characteristics and treatment of non-obese patients with non-alcoholic fatty liver diseaseTAN ChukaO , SUN Chao21. Department of Clinic/l Medicina, Shanghai Jiao Tony Univvrsity School of Medicine, Shanghai 200092 ； 2. Department

of Gastroenteolo/y, Xi; Hua Hospital Affiliated tv Shanghai Jiao Tony Univvrsity School of Medicine, Chino【Abstract】 Non-alcoholic fatty Uvvr disexso ( NAFLD ) has bee; tha most commo; c/uso of chronic Uvvr disexso worldwida as well as in China. Tha powlenco of NAFLD in adults wo/dwida is as high as 25% . NAFLD i s commonly diagnosed in obeso subjacts, howavvr, it is not uncommon among non-obeso individuals with normal body mass index (BMI) . Tha powlenco of NAFLD is 10% -20% in wester; countrivs and Asia, and tha incidence presents a /sing

trend. Compared with obeso population with NAFLD , tha patho/enesis, diagnosis and trextment of NAFLD in non-obeso population may ba spacial io a co/ain. This —view summaozed tha epidemiology, risk factors and patho/enesis, diagnosis

and awluatO;, trextment and po/nosis of non-obeso population with NAFLD, aiming tv provida reference on thadiagnosis and trextment of NAFLD for clinicians in this spacial population.【Key words] Nonxlcoholc fatty lOvr disease； Non-obeso population； Trextment非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty Uvvr

doex—,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切

1流行病学对于超重和肥胖的界定，亚洲和欧洲略有不同。 研究显示，亚洲人群肥胖的发生率较欧洲高，体质量指

相关的代谢应激性肝损伤,不仅可进展为肝硬化和肝 癌，还与代谢综合征、2型糖尿病、心脑血管疾病及结 直肠肿瘤的发生密切相关。其疾病谱包括非酒精性单

数(body mass index,BMI)相对低的人群就易发生糖尿 病、高脂血症和高血压。因此，目前国际上界定瘦型 NAFLD患者BMI的截断值为BMI <23 ky/m2 (亚洲人群)

纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(nonxlcloUc

steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝细胞癌。目前，非 肥胖NAFLD患者日益增多且受到重视。研究发现，这

和<25 ky/m2(非亚洲人群)；非肥胖NAFLD患者BMI的 截断值为BMI <25 ky/m2 (亚洲人群)和<30 ky/m2 (非 亚洲人群)[3]o类患者同样存在代谢紊乱，如胰岛素抵抗和高脂血 症[1X1。遗传易感、胰岛素抵抗、代谢紊乱、内脏肥胖

亚太NAFLD指南中提到亚太地区BMI正常的非

等均在其发病机制中起重要作用。其治疗标准的推荐

意见目前尚无定论,生活方式的改善对于内脏肥胖的 人群有一定效果。肥胖人群NAFLD患病率约25% ,且某些患者同样存 在胰岛素抵抗04]。欧洲人群调查显示,非肥胖人群 NAFLD患病率约7%，且以年轻人多见，多数患者具有 正常的肝酶，但这些患者仍有向NASH和肝纤维化进

基金项目：国家自然科学基金(81000173 )；新华医院院级临床研究项目

展的风险。我国非肥胖人群NAFLD的患病率亦达到 10%以上，其特点是通常有近期体质量和腰围增加的

(17CSK04,15LC06)第一作者筒介：谈楚凯，研究方向：脂肪肝的防治通讯作者:孙超，博士，副主任医师，研究方向：脂肪肝的诊断和治疗病史，并可存在代谢综合征和肌少症。美国研究显示，根据美国国家健康与营养调查(

-1180 -胃肠病学和肝病学杂志 2019 年 10 月第 28 卷第 10 期 Chin J Gastoenteol Hepatol, Od 2019 , V—28 , No. 10数据库统计，在11 613名健康人群中,NAFLD的总患

病率为18. 8% , NAFLD在非肥胖人群中的患病率为

9.67%，而在肥胖人群中的患病率为28.8% 051。韩国 一项接近3万人的调查显示，非肥胖人群NAFLD患病

率为12.6% ,而肥胖人群为50.1% 06］o另一项韩国5 878例非肥胖非糖尿患者群研究显示,经超声确诊的 NAFLD患病率高达27.4%，其中13.6%的患者存在 胰岛素抵抗07］)目前多数NAFLD的诊断是基于超声 检测，但超声检查对于轻度NAFLD敏感性低,往往低

估了 N AFLD的真实患病率)香港一项研究中，当应用

磁共振波谱分析确诊NAFLD,非肥胖人群NAFLD的 患病率达19. 3% 08］。经肝活检诊断非肥胖人群 NAFLD的患病率为23.5%，其中NASH占43.5% ,且

49个月随访后发现此类患者肝病进展慢,预后较 好011。此外，基于我们课题组对这类特殊人群的研

究，从2014年至2016年上海交通大学医学院附属新 华医院非嗜酒体检人群2 456例中，NAFLD总患病率

为39.4%，其中肥胖人群NAFLD患病率为58.9% ,非 肥胖人群NAFLD患病率为26.8%。研究发现,高甘

油三酯和低肾小球滤过率可能是其发病的危险因素。2危险因素与发病机制2.1遗传易感性多项研究表明，Pattin样磷脂酶结

构域蛋白 3 ( pataCn-B2g phospholipase domain-containiny

3 ,PNPLA3 )、跨膜蛋白6超家族成员2 ( transmembrane6 supeOamily member 2 , TM6SF2 )、载脂蛋白 3 ( apoli­

poprotein 3 , APOC3 )、胆固醇转移蛋白(cholesteyl estor transfer protein , CETP )、胆固醇调节元件结合蛋白 (sterol regulatoy element binding protein , SREBP)与非

肥胖人群NAFLD的发病均有密切关系02>8'11］。其中， PNPLA3 /738409 GG基因型研究最多。此基因型不 仅与肝细胞脂肪变和小叶内炎症有关02］,而且此类患 者更易进展到NASH、肝纤维化和肝癌。其机制可能 与其影响肝细胞脂肪分解、极低密度脂蛋白的分泌和 视黄醇代谢有关。2. 2胰岛素抵抗与代谢紊乱众所周知，胰岛素抵抗 在NAFLD的发病机制中起核心作用。研究发现，非肥 胖NAFLD患者更易发生胰岛素抵抗，且独立于其他的 代谢组分05］。与健康对照者相比,非肥胖NAFLD患

者具有相似的空腹胰岛素水平，但空腹血糖受损更常 见09］。据统计，非肥胖NAFLD患者的血脂异常在普

通人群中的患病率为10% -37% 011］，推测高甘油三酯 血症可能是胰岛素抵抗的促发因素。韩国研究发现,

高甘油三酯血症和体质量变化与NAFLD的进展程度 相关012］。氧化低密度脂蛋白具有强大的免疫作用，可 引起氧化应激和产生很多抗体，其抗体与高密度脂蛋

白的比值与肝细胞气球样变、NASH和肝纤维化进展 的程度相关013］。此外高血糖或高胆固醇可激活转录 因子SREBP,促进脂肪合成和累积,从而促进肝细胞

脂肪变014］。2.3内脏肥胖内脏肥胖可能在非肥胖NAFLD的发 病机制中发挥重要作用。内脏脂肪沉积可引起肝细胞 的脂毒性和氧化应激,释放的炎症细胞因子和脂肪因

子，可导致肝细胞脂肪变性、炎症损伤和纤维化。有研

究表明，BMI正常人群体质量增加2 - 10 kg,多数是由 于内脏脂肪的增加，从而出现肝脂肪变性014］。腰围和

颈围常作为衡量内脏肥胖的指标。亚洲研究发现，与 皮下脂肪和BMI相比，内脏脂肪水平高的亚洲非肥胖

健康者更易患NAFLD015］。中国男性非肥胖人群研究

发现,颈围的增加与NAFLD的发生独立相关016 ］。值 得注意的是，腰围测量并不能完全代表内脏肥胖程度,

因为腰围还包括腹壁的皮下脂肪。皮下脂肪可能对内

脏脂质沉积起预防作用，可通过储存多余的脂肪使健 康者避免患NAFLD。新近发现，矢状面腹径测量,即

腹部前后径测量可能与内脏肥胖有较强的相关性,尤 其是在非肥胖人群中。2.4细胞因子和炎症反应在肥胖人群，体内各种细

胞因子或脂肪因子,如脂联素、瘦素、内脂素、白介素- 6、肿瘤坏死因子-等表达发生变化，可降低胰岛素敏

感性,促进脂肪合成,并在脂肪组织内形成促炎背景。

非肥胖NAFLD患者与健康对照人群相比，脂联素表达 水平降低，而瘦素、白介素-6和肿瘤坏死因子-两组 间无显著性差异09］。与肥胖者相比，脂联素和瘦素表 达相似且均在正常范围内014］。2.5饮食因素 非肥胖人群发生NAFLD与日常饮食 习惯密切相关。与健康人群相比，非肥胖NAFLD患者

摄入更多的含糖饮料,促进肝细胞脂肪变和代谢相关 危险因素的发生017］。同样，高胆固醇的摄入亦增加非 肥胖人群NAFLD的发病率，胆固醇可促进活性氧生

成、脂质过氧化和肝细胞凋亡018］。3诊断与评估对于非肥胖人群NAFLD的诊断是利用影像学或

肝活检明确脂肪肝，同时排除酒精滥用、病毒性肝炎、 药物性肝病、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等可以导

致肝脂肪变的其他病因,即可诊断。与肥胖人群略有 不同，BMI不能作为评估的主要指标，非肥胖人群需评

估腰围或腰围/身高比值,这样可粗略估计是否存在内

脏肥胖。研究015］发现，腰围与血转氨酶升高水平具有 较强的一致性。鉴于非肥胖NAFLD患者同样存在胰 岛素抵抗和代谢紊乱，还需对其代谢相关组分如空腹

血糖、血脂、胰岛素、糖化血红蛋白进行检测，筛查和评

胃肠病学和肝病学杂志 2019 年 10 月第 28 卷第 10 期 Chin J Gastoenteol Hepatol, Od 2019 , V—28 , No. 10-1181 -估糖尿病、高脂血症、高血压等代谢相关危险因素的程 度。影像学诊断仍首选超声，超声是最为广泛应用且 价廉的检查,但超声检查敏感性低。磁共振波谱分析

和质子密度脂肪含量测定能够检出5%以上的肝脂肪 变，在评估肝脏脂肪变方面与肝组织学脂肪变程度趋 势一致性较好，但花费高且难以普及。FiboScon瞬时

弹性记录仪已在国内外广泛应用，其通过振动控制瞬 时弹性成像技术可同时测定受控衰减参数和肝脏弹性 值检测肝脂肪变和纤维化程度，具有无创、定量、可重 复等优点，但对于区分不同程度肝脂肪变的诊断阈值

尚待明确。当然，诊断的金标准是通过肝活检证实。肝活检

可综合评估肝脏炎症损伤和纤维化，全面和精确地评

估患者肝病的不良结局。印度人群研究发现，与肥胖

人群相比，非肥胖NAFLD患者的NASH患病率无明显 差异，但肝组织NAFLD活动性评分较低，肝纤维化的 比例明显降低019］o香港一项研究随访非肥胖NAFLD 患者49个月，发现这类患者血甘油三酯水平与

NAFLD活动性评分一致，且很少进展到肝纤维化01］。

但也有部分研究显示，非肥胖与肥胖NAFLD患者组织 学无明显差异0141。有关非肥胖人群NAFLD的病理学

特征仍需大样本肝活检资料才能得出确切结论。4改变不良生活方式、控制体质量是治疗NAFLD及

其合并症最重要的治疗措施。目前，暂无可靠的数据

证明改变生活方式对非肥胖NAFLD患者治疗的有效

性。但减重对伴内脏肥胖的非肥胖NAFLD患者仍有 帮助。特别是限制高糖、高热量食品的摄入和加强运 动锻炼可改善胰岛素抵抗和减少内脏脂肪沉积。有研

究发现，对上千例非肥胖NAFLD患者进行了饮食调整

和加强运动锻炼，观察其对肝脂肪变程度的影响。结 果发现，改变生活方式后，患者体质量减轻，血胆固醇 水平下降，肝活检组织学肝脂肪变明显改善0 201。在一

项纵向研究中发现，减重可促使非肥胖NAFLD患者脂 肪肝改善和逆转012］。对于NAFLD的药物辅助治疗，可根据患者的病情

和NAFLD的程度选用抗炎保肝药和改善代谢的药物。 例如，我国指南推荐NASH特别是合并显著肝纤维化

患者建议选择保肝药物治疗。根据肝脏损伤程度最好 选择1种保肝药物，疗程需要1年以上。二甲双弧可

改善胰岛素抵抗、降低血糖和辅助减肥，建议用于

NAFLD患者糖尿病的预防和治疗。当血清甘油三酯＞5.6 mmol//，可启动贝特类药物降甘油三酯治疗。他 汀可安全用于NAFLD患者降低血清低密度脂蛋白胆 固醇#LDL-C）水平。但这些药物在非肥胖NAFLD患者中的研究甚少。研究显示，利拉鲁肽(人胰高糖素

样肽-1类似物)能改善非肥胖NAFLD患者肝脂肪变 度和 NASH， 能 人群 效， 性和对预后的影响仍需进一步的研究证实0 211。此外，期

望将来有更多关于胰岛素增敏剂、抗氧化剂、降血脂

药、肝细胞保护剂等在非肥胖NAFLD患者中的研究, 为其治疗提供充分的依据。5预后NAFLD患者起病隐匿且肝病进展缓慢,预后主要

取决于肝活检组织学损伤的程度及其伴随的基础疾 病。与肥胖者相比，非肥胖NAFLD患者进展肝纤维化 相对缓慢,且肝癌或肝功能衰竭的发病率和死亡率明

显降低011。研究表明,随访发现非肥胖NAFLD患者

在若干年后同样有发生糖尿病的风险，可出现颈动脉 斑块0 221。虽然其高血压、高血脂、糖尿病和代谢综合

征的发病率相对较低，但非肥胖人群NAFLD的严重程 度与心脑血管疾病风险相关，其确切关系尚不明确。， 非 人群 NAFLD ，危险因素、发病机制和诊疗方案方面仍需深入研究。

在临床工作中，对BMI正常的人群仍需警惕NAFLD 的存在，对疑似病例需进行相关检查以明确或除外。人群 和预防， 和用。有关辅助药物对非肥胖NAFLD患者的有效性有 待进一步的研究以明确。参考文献011 LEUNG J C, LOONG T C, WEI J L, et at. Histological severity and dini-

cal outcomes cf nonalcoholic fatty liver disease in nonobesc patients 0 J1.

Hepatology, 2017 , 65 (1) : 54-64. DOI： 10.1002/hep. 28697.0 21 HONDA Y, YONEDA M, KESSOKU T, el at. Characteristics l non-

obese non-alcoholic fatty liver disease: effect cf genetic and environ­

mental Zactorr 0 J1. Hepatol Res , 2016 , 46 ( 10 ) : 1011-1018. DOI:

10. 1111/hepr. 12648.0 3 1 FANJG， KIM S U， WONGVW@Neweoendson obesieyand NAFLD

in Asia 0 J1. J Hepatol, 2017 , 67 (4 ) : 862-873. DOI： 10.1016//

.hep@2017@06@003@04 1 WONG V W, CHAN W K, CHINTURI S, el al. AWa-Baci/c Working

Party on Non-alcoholic Fatty Liver Disease guidelines 2017-Part 1 : deO- inCion, risk factors and esessment 0 J1 . J Gastroenterol Heptol, 2018 , 33 (1 ) : 70-85. DOI： 10.1111/jgh. 13857.0 5 1 YOUNOSSI Z M, STEPANOVA M, NEGRO F, et at. Non-alcoholic fatty

liver disease in lean individuals in the United States 0J1. Medicine ( Balti­

more) ,2012, 91(6): 319A27. DOI： 10.1097/MD.0b013e3182779d49.0 61 KWON Y M, OH S W, HWANG S S, et at. Association l nonalco­

holic fatty liver disease with components cf metabolic syndrome accord­

ing to body mass index in Korean adults 0 J1 . Am J Gastroenterol,

2012 , 107(12) : 1852-1858. DOI： 10.1038/ajg. 2012.314.0 71 SINN D H, GWAK G Y, PARK H N, et at. U/rasonographicollu

detected non-alcoholic fatty liver disease is an independent predictor for

-1182 -胃肠病学和肝病学杂志 2019 年 10 月第 28 卷第 10 期 Chin J Got—ente—1 Hep/ol, Oct 2019 , Vl 28 , Na. 10identifying patients with insulin resistance 4 non-obese, non-diabetic middle-aged Asian adults [ J] . Am J Gastroenterol, 2012 , 107 (4 $ :

561-367. DOI： 10. 1038/ajg.2011.400.0 8 ] WEI J L, LEUNG J C, LOONG T C, et a/ Prevalence and severity V

nonalcoholic fatty lives disease O non-obese patients: a population study

using poton-magnetic resonance spectroscopy [ J ]. Am J Gastoenteol,

2015, 110(9)： 1306X314； quiz 1315. DOI： 10.1038/ajg.2015.235.0 9 ] FELDMAN A, EDER S K, FELDER T K, et el. Clinical and metabolic

characterization of lean Caucasian subjects witU non/cohVic fatty tivos [J].

Am J Gastroenterol, 2017 , 112 ( 1 ) : 102-110. DOI： 10. 1038/ajg•

2016.318.[10 ] NISHIOJI K, MOCHIPUKI N, KOBAYASHI M, et a/ The impact V

PNPLA3 —738409 genetic polymorphism and weight gain \" 10 kg after ago 20 on non-alcoholic fatty lives disease 4 non-obese Japanese individuals [ J] . PLoS Ono, 2015 , 10 ( 10 ) : e0140427. DOI： 10.

1371/journaU pone. 0140427.[11 ] BADOUD F, PERREAULT M, ZULYNINK M A, et al. Molecules

insights into the role of white adipose tissue 4 metabolicolly unhealthy normal weight and metabolicolly healthy obese individuals [ J ].

FASEB J, 2015 , 29(3 ) : 748-758. DOI： 10.1096/fj. 14X63913.[12 ]

KIM N H, KIM J H, KIM Y J, et at. Clinical and metabolic factorsassociated with development and regression of nonalcoholic fatty lives

disease in nonobese subjects [ J ] . Lives Int, 2014 , 34 ( 4 ) : 604­

611. DOI： 10. 1111/10.12454.[13 ] AMPUERO J, RANCHAL I, GALLEGO-DURAN R, et at. Oxidized

low-density lipoprotein antibodies/high-density lipoprotein cholesterol

ratio is linked tv advvnced non-alcoholic fatty lives disease lean

patients [ J] . J Gastoenteol Hepatol, 2016 , 31 ( 9 ) : 1611-1618. DOI： 10. 1111/jgh. 13335.[14 ] KUMAR R, MOHAN S. Non-alcoholic fatty lives disease 4 lean sub­

jects :characteristics and implications [ J ]. J C/n Transt Hepatol,

2017 , 5 (3 ) : 216-223. DOI： 10. 14218//BTH. 2016. 00068.[15 ] HA Y, SEO N, SHIM J H, et at. Intimate association of visceral obe­

sity with non-alcohVic fatty lives disease 4 healthy Asians: a case­

control study [ J] . J Gastoenteol Hepatol, 2015 , 30 ( 11 ) : 1666­

1672. DOI： 10.1111/jgh. 12996.[16 ] LI Q, WANG N, HAN B, et al. Neck circumference as an independent

indicator tv non-alcoholic fatty lives dRease 4 non-obese men [ J ].

Nuts Metab ( Lond) , 2015 , 12 : 63. DOI： 10. 1186/T12986X15-

0060- e.[17 ] ASSY N, NASSER G, KAMAYSE I, et at. Soft drink consumption

linked with fatty lives 4 the absence of tradOional risk factors [ J ].

Can J Gastoenteol, 2008 , 22 ( 10 ) : 811X16. DOI： 10. 1155/ 2008 j810961.[18 ] YASUTAKE K, NAKAMUTA M, SHIMA Y, et at. Nutritional inves­

tigation of non-obese patients with non-alcoholic fatty lives disease: the signiOcance of dieta— cholesterol [ J ] . Scond J Gastroenterol, 2009, 44(4): 471-477.DOI: 10.1080 j00365520802588133.[19] KUMAR R, RASTOGI A, SHARMA M K, et at. C/nicopathologicol

characteristics and metabolic profiles of non-alcoholic fatty lives disease 4

Indian patients with normal body mass index： Do they dOfes from obese os

oveoeight non-alcoholic fatty lives disease? [ J ]. Indian J Endocrinol Metab, 2013, 17(4): 665-671.DOI: 10.4103 j2230-8210.113758.[20 ] JIN Y J, KIM K M , HWANG S, et at. Exercise and diet modification

in non-obese non-alcoholic fatty lives disease : analysis of biopsies of

living lives donors [ J ] . J Gastroenterol Hepatol, 2012 , 27 ( 8 ):

1341-1347. DOI： 10.1111/j. 1440-1746. 2012. 07165.x.[21 ] ARMSTRONG M J, GAUNT P, AICHAL G P, et at. Liraglutido —fety

and eaioaoyin patientswith non-a i ooho ii osteatohepatitis ( LEAN) : a multicentrc, double-blind, randomised, pmcebo-contoled phase 2

study [ J]. Lancet, 2016 , 387 (10019 ) : 679-690. DOI： 10. 1016/

S0140-6736(15)00803-X@[22] FUKUDA T, HAMAGUCHI M, KOBMA T, et at. The impact V

non-alcoholic fatty lives disease on incident type 2 diabetes mel/tus 4

non-averoeight individuals [ J] . Lives Int, 2016 , 36 (2 ) : 275X83.

DOI： 10.1111/10.12912.