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腹腔热灌注化疗在腹膜转移胃癌的应用现状

2024-10-18 来源:威能网
腹腔热灌注化疗在腹膜转移胃癌的应用现状

李阳;张义胜

【摘 要】腹膜转移癌(peritoneal carcinomatosis,PC)被认为是癌症发展终末期,相关治疗效果不好且预后差.在全身化疗不是很有效情况下,为了尽可能提高患者生存率及生活质量,区域疗法包括肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery,CRS)和腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)被广泛研究及应用,并取得相对较好的效果.现HIPEC已作为胃肠道肿瘤术后的辅助治疗,尤其在腹膜转移癌的预防和胃癌引起顽固性腹水治疗上效果较好.本文就腹膜转移胃癌(gastric cancer peritoneal carcinomatosis,GCPC)运用HIPEC治疗的研究进展进行综述.

【期刊名称】《沈阳医学院学报》 【年(卷),期】2017(019)004 【总页数】4页(P364-367)

【关键词】胃癌;腹膜转移癌;肿瘤细胞减灭术;腹腔热灌注化疗 【作 者】李阳;张义胜

【作者单位】皖南医学院弋矶山医院胃肠外科,安徽 芜湖 241001;皖南医学院弋矶山医院胃肠外科,安徽 芜湖 241001 【正文语种】中 文 【中图分类】R735.2

胃癌的发病率在所有肿瘤发病率中位居第五位,但其死亡率位居第三位,占所有肿瘤死亡人数的8.8%[1]。腹膜转移癌(peritoneal carcinomatosis,PC)最常发生于胃肠道肿瘤,T3、T4期胃癌患者大约有60%在根治术后会出现腹膜转移,10%~20%的患者在根治性切除时已有腹膜转移,8%~15%结直肠癌患者诊断时已发生了腹膜转移[2]。胃癌术后复发也占到相当一部分,虽然在D2淋巴结清扫术的胃癌患者中只有10%~25%出现局部复发,但其远处转移发生率却高达25%[3]。胃癌术后约有10%~46%患者出现腹膜转移,在所有复发中占36%~45%[4]。为了降低复发并提高胃癌根治术后生存率,诸如术后辅助化疗、新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)和辅助放化疗等治疗方法的运用,对降低局部、远处转移产生明显的影响,其中也包括了腹膜转移复发[4]。临床实践发现腹膜转移胃癌(gastric cancer peritoneal carcinomatosis,GCPC)预后较其他部位转移差,且全身化疗对预防晚期胃癌腹膜复发和延长生存期效果不好。研究认为PC可能是局部转移到全身转移扩散之间的任何一个阶段[5],因此对局部进行控制可能遏制或延缓其向全身发展的进程,这一新理念的产生使得局部区域肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery,CRS)和腹腔热灌注化疗

(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)在PC的预防和治疗中得到了运用。

1.1 PC发生机制 GCPC作为最常见的PC,根据手术与否可分为2类,一类是诊断时就已出现腹膜转移,基本都是晚期,手术治疗已无价值;另一类就是术后出现腹膜转移复发,按照新的理念这类有可能只是局部转移,本文主要探讨此类GCPC产生的机制。

通常胃癌根治术后出现腹腔内复发主要来源于腹腔内游离癌细胞

(intraperitoneal free cancer cells,IFCCs),有2个潜在的来源:一是直接从原发肿瘤上自然脱落,在胃癌累及浆膜层时容易导致癌细胞脱落胃表面进入腹腔腹

膜;另一种来源是在手术过程中肿瘤细胞的脱落,在胃癌根治性手术时,癌细胞可以从横断淋巴管及渗出的血液进入腹腔,甚至肿块切缘也可能携带肿瘤细胞[5]。Yu等[6]对一组接受D2根治术的胃癌患者进行研究,发现24%患者术前腹腔灌洗液癌细胞呈阳性,而术后呈阳性患者则高达58%,这表明手术是肿瘤细胞进入腹腔种植的一个重要因素,而癌细胞一旦进入腹腔,在重力、肠道蠕动、膈肌收缩负压作用下可游走到腹腔各个区域,加快其腹腔种植播散的速度。根据Sugarbaker等[5]提出的“肿瘤细胞诱捕学说”,IFCCs不管是自发脱落还是手术引起播散,这些癌细胞一旦进入腹腔,在伤口愈合过程中产生的细胞因子的辅助下短短几分钟就能使纤维蛋白将其包裹,像是一层“盔甲”,在这种情况下全身化疗几乎对其没有任何杀伤作用,而腹腔灌注化疗(intraperitoneal chemotherapy,IPC)或腹腔冲洗能起到一定作用。

1.2 HIPEC理论基础 由于腹膜等离子屏障的存在,即所谓的“腹膜屏障”,常规化疗只有小部分化疗药物可以穿透这个屏障进入腹膜腔,很难达到有效的药物浓度,而大部分药物则会进入其他重要器官产生副作用。由于“腹膜屏障”的存在,大部分药物通过腹膜屏障进入血液循环缓慢,导致药物清除率降低,从而使化疗药物在腹腔内保持较长时间的高药物浓度,腹腔内局部高浓度药物可抑制PC的生长[8]。根据Sugarbaker等[5]提出的“肿瘤细胞诱捕学说”,IPC最佳时机是术中或术后立即应用,在围手术期内IPC虽然能杀灭被纤维蛋白包裹的癌细胞,但也会产生伤口延缓愈合的不利效果。

HIPEC能直接对基因修复产生毒性作用致蛋白质变性,同时增加肿瘤细胞内溶酶体活性而对其氧化呼吸过程产生抑制,间接地增加了化疗的细胞毒性而产生协同效应;HIPEC还能增强药物渗透性,有利于药物进入肿瘤结节内部,增加肿瘤细胞的药物吸收和化疗敏感性[7,9-10]。

目前,CRS和HIPEC越来越多被用来治疗腹膜假性黏液瘤、腹膜间皮瘤和部分结

肠癌腹膜转移等疾病。Fujimoto等[11]将141例胃癌肉眼下侵及浆膜层的患者随机分为2组,分别行单一手术治疗及手术加HIPEC,结果表明HIPEC组的疗效明显好于单一手术组,说明HIPEC对预防腹膜转移有明显作用。HIPEC在胃癌患者中的应用主要有以下3个方面。

2.1 HIPEC对胃癌腹膜复发的预防 腹腔脱落癌细胞形成微转移灶是胃癌术后腹腔复发转移及降低预后的主要危险因素之一,浆膜侵犯及腹腔淋巴结转移与腹腔脱落癌细胞呈正相关[12],因此对存在高危复发和腹膜转移因素的胃癌患者在进行手术切除同时还应该采取预防措施——HIPEC,对提高远期生存率意义极大。HIPEC主要通过热化疗发挥协同作用杀灭癌细胞,及大量稀释剂能冲洗掉IFCCs等机制预防胃癌腹膜复发。

最早关于HIPEC用以预防腹膜复发的报道来自Koga等[13],通过对38例行根治性切除术同时应用丝裂霉素C(MMC)HIPEC的进展期胃癌患者与55例只行根治性手术而不行HIPEC的患者进行比较,发现运用根治术与HIPEC的试验组与只进行根治术的对照组在远期生存率和复发方面有差异,3年生存率(74%vs 53%)、腹膜复发率(36%vs 50%)差异均有统计学意义。Hamazoe等[14]将82例胃癌患者随机分为接受胃癌根治术加HIPEC(试验组)和只接受胃癌根治术(对照组)2组,对2组IFCCs进行检测,分别为23%和15%,5年生存率分别为64%和52%,因腹膜转移复发死亡率分别为39%和59%,结果进一步证明HIPEC可有效预防腹膜复发,提高远期生存率。

腹腔早期化疗(earlypost-operativeintraperitoneal chemotherapy,EPIC)对减少腹膜复发,尤其对存在浆膜浸润和淋巴结转移的患者有明显优势。进展期胃癌术后早期使用腹腔化疗被作为辅助治疗方式。Yu等[15]随机将248例患者分为单纯手术和术后1 d和2~5 d行腹腔灌注MMC和5-氟尿嘧啶(5-FU)2组,结果显示腹腔化疗组的术后5年生存率明显高于单纯手术组(54%vs 38%,P<

0.05),其中2组的浆膜浸润患者(52%vs 25%)与淋巴结转移患者的5年生存率(46%vs 22%)差异均有统计学意义(P<0.05)。虽然IPC在预防复发和腹膜转移有确切的价值,但这种方式是否会增加患者术后并发症有待进一步研究,因为手术本身和个人体质是术后产生并发症的重要原因,虽然有Meta分析得出IPC并没有增加术后并发症发生率,但这只是针对单一IPC方式得出的结果,并不能代表全部。Sugarbaker等[5]和 Coccolini等[16]对各种形式的IPC化疗进行报告,结果表明IPC辅助治疗能提高患者总体生存率。在使用HIPEC [17]或 IPC[5,16]腹膜复发率减少将近 50%。HIPEC辅助治疗并发症发生率在1.7%~3.3%(吻合口瘘)、1.4%~2.8%(肠穿孔、瘘)、2.9%~6.3%(骨髓抑制)、2.6%~3.5%(粘连性肠梗阻)和3.1%(肝功能异常)[17-18]。 总之,HIPEC作为高危胃癌患者(特别是浆膜浸润或淋巴结转移)预防腹腔复发的治疗方式是安全的,能显著提高生存率和减少腹膜复发。但这些数据大多来自亚洲,而美国、欧洲等地区的数据不多,需进一步验证其是否存在人种差异。 2.2 HIPEC对PC的治疗 有研究认为GCPC可能是一种区域性转移,并没有累及全身。CRS和HIPEC分别从不同的角度对肿瘤达到清除效果,CRS达到的是“肉眼组织学根治”,手术范围除原发肿瘤外还应包括腹腔内较明显的腹膜转移灶,若侵犯肠段、卵巢、大网膜等,也应一并切除。而HIPEC则是残存癌细胞清除,主要是延长了手术和麻醉时间,在对病例进行谨慎选择之后,同时采取CRS和HIPEC进行治疗取得不错的效果。

1988年,Fujimoto等[19]报道 GCPC 患者运用CRS联合HIPEC治疗,其平均生存时间(7.2±4.6)个月,并且CRS联合HIPEC治疗GCPC的安全性和耐受性良好。目前HIPEC治疗相关的大部分数据来自前瞻性或回顾性研究,而Yang等[20]首次报道GCPC患者运用CRS和HIPEC的一项随机三期研究,68例患者被随机分配接受CRS联合HIPEC或仅CRS,术后进行跟踪随访,结果2组患

者的平均生存期为15个月,当随访到32个月后2组死亡率分别为85.3%(CRS联合HIPEC)和97%(CRS),而随访到第3年,接受CRS联合HIPEC的患者生存率为5.9%,单纯CRS却为0%。结果表明,相比于CRS,CRS联合HIPEC可能会增加2.6倍的生存期,平均生存期得到提高大约70%。

围手术期内行HIPEC会相对延长手术和麻醉时间,因此会增加术后并发症和死亡风险,常见并发症有肠瘘、肠梗阻、脓肿、脑栓塞、肺栓塞、下肢静脉血栓形成等,因此改进技术,提高术者熟练程度能有效解决因手术时间延长带来的问题。由于IPC对3~4 mm残留肿瘤无法渗透,同样HIPEC对较大瘤体无效,因此完整的CRS和较小的肿瘤体积是影响CRS联合HIPEC治疗的关键因素。Yonemura等[21]研究发现如果一个患者运用CRS不完整,患者死于复发转移的风险将增加2.8倍。另一个影响CRS的因素是腹膜转移程度——腹膜转移癌指数(PCI),通过评分间接测定CRS的能力,对预后有指导意义。

2.3 HIPEC对PC合并顽固性腹水的治疗 有效减少腹水能大大改善患者生活质量。虽然有穿刺抽腹水、利尿和全身化疗等治疗手段来消除腹水,但这些都不能很好地解决腹水问题。最近,向腹腔注射单克隆抗体、双特异性抗体(抗上皮细胞黏附分子EpCAM和抗CD3单抗)等用于PC合并顽固性腹水的治疗,对于恶性腹水继发上皮细胞黏附分子(EpCAM)阳性已被证明能显著延长无瘤生存期[22]。 Fujimoto等[19]研究发现,运用HIPEC治疗腹水可至其完全消失。为明确HIPEC在治疗腹水的周期及其并发症的发生情况,一项包括5个因数的评估研究对76例腹水患者(其中37例胃癌患者)行腹腔镜HIPEC,结果表明,腹水有效控制率为95%,且没有出现严重的并发症(死亡、肠瘘),其它并发症的发生率为 7.6%[23]。因为只进行 HIPEC,而不需要进行肠道切除吻合,其治疗效果主要与并发症的发生相关,腹腔镜下HIPEC手术时间和住院天数短,是姑息性HIPEC治疗的理想手段。最近,B超引导下姑息HIPEC治疗被证实也能起到类似

腹腔镜HIPEC下腹水缓解率效果(93.7%vs 93.3%)[24],相比之下其手术时间更短、住院费用更少,可能将取代腹腔镜HIPEC姑息治疗。

恶性腹水的另一个治疗方法是CRS和HIPEC联合运用,这取决于患者的身体状况是否可耐受手术。Randle等[25]回顾性分析299例恶性腹水,其中胃癌患者20例,能完整进行CRS的只有15%,主要并发症发生率为25%,死亡率为5.8%,由于能完整进行CRS率低,并发症发生率较高,因此CRS联合HIPEC治疗恶性腹水是不可行的,而腹腔镜或者超声下姑息性HIPEC是治疗恶性腹水的最佳选择。 终上所述,HIPEC作为高危腹膜转移复发的的进展期胃癌的预防手段,可有效预防腹膜复发,提高远期生存率;CRS联合HIPEC治疗GCPC能有效提高患者生存率,但依然需要更多临床随机试验验证;姑息性HIPEC对缓解顽固性腹水(包括GCPC)具有显著疗效,能提高患者生活质量,而对HIPEC的药物、剂量的选择仍然存在问题,还包括治疗的持续时间、药物浓度等都没有形成共识,有待科研工作者进一步的试验研究。

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