2型糖尿病的基础胰岛素治疗 早期使用,推动达标

2型糖尿病的基础胰岛素治疗 早期使用,推动达标

目前糖尿病治疗领域颇具争议的话题当首推2型糖尿病(T2DM)的胰岛素治疗。2006年7月,国际知名内分泌专家、德克萨斯大学西南医学院的Julio Rosenstock教授,来华进行主题为“在2型糖尿病治疗中早期启动并优化胰岛素治疗方案”的巡回演讲。在这次演讲中,卫生部中日友好医院杨文英教授、新疆自治区医院葛家璞教授、上海第六人民医院贾伟平教授、北京大学人民医院纪立农教授、中山大学附属第一医院翁建平教授等就中国糖尿病治疗的现状以及他们的临床研究和国内外专家进行了交流。现将精华摘录于下,供各位医师参考。

中国糖尿病流行病学和控制现状

糖尿病已成为全球共同关注的公共健康问题。WHO预测,在不久的将来,中国将成为糖尿病的第一发病大国。近年来对中国糖尿病流行病学和控制现状进行的流行病学调查使我们对糖尿病带来的巨大威胁有了更明确的认识,促进我们进一步重视对糖尿病和糖调节异常(IGR)人群的系统管理,推动患者达标比例的提高。贾伟平教授、纪立农教授和翁建平教授从不同角度对此进行了阐述。

一、中国糖尿病及IGR流行病学现状

近年随着经济的快速增长,中国大中城市糖尿病和IGR患病率急剧增高(图1)。2004年对上海某社区40岁以上人群糖尿病发病情况进行的随访调查显示,根据WHO诊断标准,糖尿病年发病率为1.79%,IGR人群年发病率高达6.97%。如果按血糖不同表现类型对IGR人群进行分组,空腹血糖受损(IFG)、糖耐量低减(IGT)和IFG+IGT人群的糖尿病转化率分别为28.1%、37.5%和34.4%。

二、糖尿病并发症流行现状

中华医学会糖尿病分会慢性病调查组在全国30个省市开展的一项为期10年的调查显示,糖尿病患者微血管并发症发生率相当高(图2)。大血管并发症虽无类似研究可参考,但对上海某社区40岁以上人群进行的5年随访显示,若将糖调节正常者发生心脑血管事件的风险值设为1,那么糖尿病患者发生这类事件的风险为4.42,而IGR人群为2.75。因此,在我国,微血管和大血管并发症都是糖尿病患者健康的重大威胁。

三、中国糖尿病治疗达标现状——现实与指南的差距

由于糖尿病慢性并发症是患者致死、致残的主要原因,因此全球均对糖尿病控制目标提出了量化指标,以亚太地区糖尿病控制目标为例,HbA1C的理想状态和良好状态分别为<6.5%和6.5%~7.5%。但是,现实与指南之间仍存在差距。

全国性调查结果显示,虽然1998-2003年国内的HbA1C控制情况逐步好转,但如果按照理想标准即HbA1C<6.5%计算,即使在2003年达标率也仅为28%,说明目前中国糖尿病的治疗达标任务还很严峻。

空腹血糖及基础胰岛素在糖尿病治疗中的重要地位

空腹血糖(FPG)的重要性越来越受到广大医师的重视,但FPG是如何影响餐后血糖及整体血糖的?如何确定胰岛素治疗的最佳时机?杨文英教授在报告中回答了以上问题。

一、控制FPG——血糖达标(HbA1C<7%)的基础和关键

目前各国都将血糖控制目标定为HbA1C<7%甚至更低。但HbA1C同时受到空腹和

餐后血糖的影响。在HbA1C控制中,空腹与餐后血糖各自地位如何?

2003年Monnier等进行的一项研究进一步明确了FPG与餐后血糖对总体血糖的影响(图3):当HbA1C在7.3%~8.4%之间时,空腹和餐后血糖对总体血糖的贡献是相同的;当HbA1C>8.5%时,FPG对总体血糖的贡献大于餐后血糖;随着HbA1C的升高,FPG对HbA1C的贡献增大。因此要治疗达到HbA1C<7%,控制FPG是关键环节之一。

2002年发表的一项研究为我们阐明了餐后血糖升幅与FPG之间的联系:FPG与餐后30分钟及1、2、3、4小时的绝对血糖水平及血糖升幅密切相关,FPG水平与餐后血糖曲线下面积的相关性具有统计学意义(r=0.71, P<0.001)。可见,FPG水平直接影响到餐后高血糖水平和升幅,在糖尿病治疗中,控制FPG是降低总体血糖的基础和关键。

从以上资料我们还可以得出以下结论,控制FPG还同时改善了T2DM患者的总体血糖谱,使患者受高血糖危害的时间大大减少,从而降低并发症发生风险。

二、基础胰岛素治疗——有效降低FPG,推动HbA1C达标

1. 2型糖尿病患者空腹高血糖的来源及控制策略

既然FPG的地位如此重要,那么T2DM患者的空腹高血糖是如何产生的,又该如何控制呢?

T2DM患者对外源葡萄糖的吸收与正常人无异,空腹高血糖的主要来源是肝脏内生葡萄糖的增加,因此补充外源性基础胰岛素可以针对性地纠正这一病理生理异常。除了补充内源性基础胰岛素的不足外,外源基础胰岛素还可使胰岛β细胞获得休息。此外,在使FPG下

降的同时,也使餐后血糖获得改善。

2. 基础胰岛素治疗T2DM的循证医学证据

治疗-达标研究入选756例T2DM患者,在继续原口服降糖药(OAD)治疗的基础上一组加用甘精胰岛素(来得时),另一组加用中效胰岛素NPH,半年以后,两组总达标率达到了57%。但两组低血糖(≤4.0 mmol/L)发生情况差异显著,甘精胰岛素组发生各种低血糖的危险相对于NPH组分别下降21%~48%(图4)。

另一项针对每日2次预混胰岛素仍不能控制满意的糖尿病患者的研究中,纳入了80例T2DM患者,患者延用原治疗方案加格列美脲(亚莫利)3 mg或改用每日1次甘精胰岛素加格列美脲3 mg的治疗方式。经过3个月的治疗,两组HbA1C均下降1%左右。同时发现,改用每日1次甘精胰岛素加格列美脲不仅使治疗简化,更重要的是低血糖发生率大为降低。另一个极有意义的发现是,在血糖获得控制的同时,负荷后C肽水平也有大幅度升高,表明这些病程10年左右、平均HbA1C为8.8%的患者,仍能通过恢复部分胰岛分泌功能来改善血糖控制。

3. 口服降糖药+基础胰岛素是糖尿病治疗指南的推荐

我国目前的糖尿病治疗指南指出,在饮食、运动和OAD均不能使HbA1C控制满意时,需在原治疗基础上加用基础胰岛素治疗(图5)。2005年IDF糖尿病治疗指南中指出,在饮食、运动及OAD均不能使HbA1C控制于7.5%以下时,应在原治疗基础上加用胰岛素治疗。不过当前很多学者认为,对HbA1C的控制应该更加积极,胰岛素治疗必须提前,应抢在胰岛功能极度下降前使用胰岛素以挽救其功能。

早期启动并优化2型糖尿病的胰岛素治疗

UKPDS、DCCT及Kumamoto等研究的结果改变了糖尿病治疗模式,明确树立了“控制血糖达标”这个原则。但UKPDS研究资料同时揭示,仅有不到50%的患者HbA1C控制达标,并且随治疗时间延长,达标率越来越低。另一方面,随着病程进展,大多数T2DM患者最终需要胰岛素治疗以控制血糖达标。来自德克萨斯大学西南医学院的Julio Rosenstock教授在会议上介绍了进行胰岛素治疗时需要遵循的基本原则:

1. 遵循“治疗达标”的原则;

2. 胰岛素治疗应尽可能恢复生理性胰岛素分泌模式;

3. T2DM的胰岛素治疗方案应简便易行,克服传统方案的复杂性;

4. 正确掌握开始胰岛素治疗的时机;

5. 通过选择适当的胰岛素制剂和方案最大限度地避免低血糖;

6. 要让患者自身在糖尿病管理的综合团队中发挥重要作用;

7. 制订有效的胰岛素剂量调整方案。

Rosenstock教授指出,当前对2型糖尿病的胰岛素治疗已经有了新的认识,早期胰岛素治疗的重要性已经得到承认,启动胰岛素治疗的时机和治疗方式的改良已成为目前内分泌领域的焦点问题。

一、早期启动胰岛素治疗——防止胰岛分泌功能进一步丧失

早期启动胰岛素治疗的首要目的不仅限于减少高血糖危害,更重要的是防止胰岛分泌功能的进一步丧失,延缓2型糖尿病持续进展的病程。系列研究显示,加强对空腹血糖的控制是达到以上目的的关键。

1.控制FPG<100 mg/dl——恢复胰岛生理分泌功能的前提

模拟生理性胰岛素分泌模式可以最大限度地替代胰岛功能而获得对血糖的最佳控制,使胰岛获得充足休息,还可尽量避免低血糖的发生,因此是胰岛素治疗的重要原则。近期研究发现,控制FPG在100 mg/dl以下是恢复生理性胰岛素分泌模式的重要前提。

FPG升高不仅是胰岛功能下降的结果,它还会对胰岛功能产生直接影响。30年前在有轻度糖代谢异常的患者中进行的一项研究就已发现,FPG水平直接影响个体的餐时胰岛素分泌反应。当通过静脉输注葡萄糖使FPG在110~114mg/dl时,个体的餐时第一相胰岛素分泌反应就会明显低下;当FPG达到115~149 mg/dl水平,第一相胰岛素分泌反应已经非常平坦,但当FPG低于100 mg/dl时,第一相胰岛素分泌又可恢复正常。

第一相胰岛素分泌反应的缺失是2型糖尿病患者最主要的病理生理特点。由于该反应有重要的抑制内源性糖异生和脂肪分解的作用,并直接导致第二相胰岛素分泌反应的过度代偿,增加胰岛负担,而且会引起患者的餐前低血糖,因此恢复第一相胰岛素分泌反应可使随后的胰岛素需求大大减少,起到节约胰岛素和减轻胰岛负担的作用。

2.早期启动胰岛素治疗——最大限度保留胰岛β细胞功能

UKPDS研究显示,当患者被诊断为T2DM时其胰岛β细胞分泌功能已损失过半,且随着病程延长而继续下降。一项研究分析了2型糖尿病患者FPG与β细胞容积的相关性,发现IFG患者的FPG在100 mg/dl以下时,β细胞容积保持相对稳定水平,而当FPG升高超过100 mg/dl时,β细胞容积锐减,IFG患者的β细胞已显著低于正常,显性糖尿病患者的损失已超过一半(图6)。

但是多年来世界各国广泛应用的传统T2DM治疗方案都较为保守,一般是遵循:阶梯式饮食治疗→OAD单药治疗→OAD单药加量→OAD联合治疗→OAD+基础或预混胰岛素治疗→OAD+每日多次胰岛素注射的步骤,按部就班,逐级上升。这样做的结果是,大部分患者的血糖(尤其是FPG)长期控制不满意,当不得不使用胰岛素治疗时,一般糖尿病病程已超过10年,胰岛β细胞功能也已趋丧失殆尽。

控制FPG对胰岛功能的重要意义使内分泌医师不得不将基础胰岛素治疗的时间表大幅提前。当前T2DM治疗理念的核心变化在于:在β细胞功能保留更多的情况下,提前启动胰岛素治疗。比如血糖较高的患者可以跳过饮食和OAD单药治疗步骤,直接使用OAD联合治疗,如仍不能将血糖控制满意,即可加用基础胰岛素治疗,这就使启动胰岛素治疗的时间提前到糖尿病病程小于5年时(图7)。

因此在选择启动胰岛素治疗的时机时,血糖控制达标应该作为首先考虑,而不局限于传统的阶梯式方案。

适时启动胰岛素替代治疗的优势在于:可以减少肝糖输出,增加骨骼肌及脂肪组织摄取葡萄糖,降低胰岛素抵抗,减少脂解。在糖、脂代谢改善的同时,也减少了其对胰岛β细胞的毒性;同时外源性胰岛素的应用减轻了β细胞的分泌负担,使其得到充分休息。于是β细胞功能得到更大程度保留,有利于对血糖的长期良好控制。

关于早期开始胰岛素治疗的前瞻性临床结局研究已于2003年启动,预计将于2009年公布最终结果。这项名为ORIGIN的研究对12000多例糖尿病前期和早期T2DM患者分别采用早期甘精胰岛素治疗和标准的阶梯式治疗方法,观察两组患者心血管结局和β细胞功能保留的差异,如果该研究证实早期胰岛素治疗确实可以改善心血管结局并保护胰岛β细胞的分泌功能,则在T2DM诊断时即开始胰岛素治疗将被考虑写入治疗指南,这将是T2DM治疗史上的一大突破。

二、优化胰岛素治疗:应如何选择治疗方案?

在认识到2型糖尿病早期采用胰岛素治疗的必要性后,我们面临的另一个问题就是,如何选择合适的胰岛素制剂和制订切实可行的胰岛素剂量调整方案,使更多的患者能有效地应用这一有力的治疗手段。

正常人胰岛素的生理性分泌可分为基础胰岛素分泌和餐时胰岛素分泌,两部分胰岛素分泌量各占约50%。目前可选的基础胰岛素包括中效胰岛素(NPH)和长效胰岛素(甘精胰岛素)等。

1. 绕过低血糖“陷阱”

早期胰岛素治疗中最大的顾虑是发生低血糖反应。传统的NPH注射后具有明显峰值,且其峰值与内源性胰岛素分泌高峰有部分重叠,易致低血糖发生。一项研究中比较了3种OAD(磺脲类+二甲双胍+噻唑烷二酮类)联合用药与预混胰岛素70/30联合二甲双胍的疗效和安全性。结果显示,两组血糖控制结果相似,但预混胰岛素治疗组的低血糖发生率高达67%,远远高于OAD联合治疗组。

而甘精胰岛素一次注射药效可维持24小时,其时间-效应曲线平稳,无明显峰值,不影响生理胰岛素分泌节律,可同时降低FPG、餐后血糖及HbA1C,且不易引起低血糖反应。

LAPTOP研究中,2种OAD合并甘精胰岛素治疗组较预混胰岛素治疗组HbA1C控制更好(P<0.0005),另外这组患者HbA1C控制在7%以下且未出现夜间低血糖的患者比例也远远高于后者(45%对29%,P=0.0013,图8)。

LANMET研究在磺脲类药物治疗无效且未使用过胰岛素治疗的患者中比较了二甲双胍分别联合甘精胰岛素与NPH的疗效和安全性。结果显示,两种治疗方法的血糖控制情况相似,但甘精胰岛素联合二甲双胍组低血糖及体重增长患者比例均显著低于NPH治疗者,表明甘精胰岛素联合二甲双胍治疗组的安全性及对代谢的改善作用均优于NPH组。

对包括2304例患者的4项开放、随机、平行研究的荟萃分析也发现,甘精胰岛素可降低严重低血糖事件46%,降低严重夜间低血糖事件59%。

大量临床实践得出共同结论:甘精胰岛素作为基础胰岛素治疗,可使60%以上患者HbA1C控制在7%以下,且低血糖发生率低于NPH或预混胰岛素治疗。

2. 治疗简化,便于患者自我调整

适用于1型糖尿病的基础+餐时胰岛素治疗模式虽然可以更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,但对T2DM患者而言这种方案则过于复杂。甘精胰岛素使用简单方便,每日只需1次,不需混合,便于患者自行调节剂量,使自我治疗真正成为现实。

在AT.LANTUS研究中,将血糖控制不佳的糖尿病患者分为两组,一组由医生调整甘精

胰岛素剂量,另一组由患者自行监测血糖,并根据血糖水平每3日调整1次甘精胰岛素剂量。结果显示,自行调整胰岛素治疗的患者获得更显著的HbA1C下降(1.08%对1.22%,P<0.001),说明使用甘精胰岛素的患者完全可以自我掌控剂量调整。

综上所述,对T2DM患者而言,保护胰岛功能已成为治疗的重要内容。要尽量保留胰岛分泌功能,必须首先将FPG降至100 mg/dl以下。因此对于T2DM患者来说,一个必须遵循的非常重要的治疗原则是3F原则——Fix Fasting First(首先锁定FPG)。由于基础胰岛素可通过有效控制FPG从而迅速降低整体血糖水平,因此作为T2DM患者起始胰岛素治疗的首选已成为临床共识。甘精胰岛素作为第一个真正的长效基础胰岛素类似物,由于其平稳、无峰值的特点,每天只需注射一次就能维持24小时作用,用法简便,便于患者自我治疗,且不会打乱胰岛素生理性分泌节律,在显著改善血糖控制水平的同时,可谨慎地绕开低血糖反应的陷阱,推动治疗安全达标,更有利于减少糖尿病患者远期并发症。

斋月前后T2DM患者接受

甘精胰岛素联合格列美脲的安全性

斋月斋戒是伊斯兰教群众的重大事件之一。在斋月期间,伊斯兰教群众在白天(日出至日落)不能进食。由于饮食时间、频率和食物种类发生明显改变,因而会影响斋戒者的血糖控制。对坚持封斋的T2DM患者,其封斋期间的治疗方案可能需要大幅度调整。来自新疆自治区人民医院的葛家璞教授在本次会议上公布了第一项关于中国T2DM患者斋月前、中、后治疗的安全性研究。

一、传统治疗方案对斋月前、中、后血糖控制欠佳,且低血糖发生率增高

1998年Diabetes Care发表的一项对8例患者封斋前、中、后的观察研究发现,对这类患者进行饮食、磺脲类药物或磺脲类与二甲双胍及阿卡波糖联用等传统治疗,其封斋过程中及封斋后的血糖控制均不理想,且低血糖发生率显著高于封斋前。

二、格列美脲联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病患者在斋月前、中、后均安全有效

考虑到坚持封斋的T2DM患者一般为中老年患者、体型偏胖、糖尿病病程超过4~5年的特点,以葛教授为首的研究小组选择了对中老年肥胖患者具有较好临床治疗经验的格列美脲与甘精胰岛素联用的方案,观察其对斋月前、中、后T2DM患者治疗的安全性和疗效。

研究者纳入了30例维吾尔族T2DM患者,将其原用血糖控制方案改为甘精胰岛素联合格列美脲治疗,经过2~3个月的剂量调整使血糖达标、剂量稳定后记录患者斋月前1个月、斋月及斋月后1个月的血糖情况。

研究发现,经甘精胰岛素联合格列美脲治疗后,患者斋月前1个月、斋月及斋月后1个月时的FPG均显著低于入组时(P<0.001);同时,HbA1C也较入组时显著降低,斋月前后HbA1C无显著变化(P>0.05)。

斋月前1个月、斋月及斋月后1个月的低血糖发生例数分别为10%、10.3%和0,斋月前后低血糖发生率无差异(P=0.238)。全部低血糖均发生在白天,血糖在3.7~4.1 mmol/L之间。

葛教授在评论中指出,甘精胰岛素联合格列美脲治疗,在斋月前后不增加低血糖发生率,且血糖控制较好。本研究在维吾尔族患者中获得的治疗经验可推广至中东、中亚等穆斯林人群。