变更控制标准管理规程

1.目的：建立变更控制管理规程，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。

2.范围：适用于本公司的原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、规程、厂房、设施、设备、仪器、文件、相关责任人、物料供应商、被委托加工企业、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。

3.职责：公司副总或总经理负责相关责任人的变更审批；质量管理部负责对其它变更的评估、审批及所有文档保存。

4.内容

4.1 质量是由生产过程和质量控制程序的一致性来保证的。已建立的生产过程和质量控制程序中的任何一点偏差，都会影响产品的质量。因此任何一种变更，不管是为符合外部的要求还是为符合内部的要求都必须严格控制。

4.2 变更的分类

4.2.1重大变更：是指相关责任人、工艺过程、生产步骤、原料、溶剂、操作程序(如原辅料配比的变更)等的变更；对已建立的原辅料、包装材料、中间产品和成品质量标准或检验方法作重大的增补、删除或修改、原料供应商的变更等的变更。

4.2.2次要变更：是指非关键工艺条件和参数的变更，加料顺序、批生产规模及仓储条件，仪器校验程序的变化、生产设备清洗后残留量测试程序和标准及标签变更等的变更。

4.3 变更的类型

4.3.1厂房、设施、设备、仪器的变更

厂房、设施变更包括公司生产现场地点变更；或转移一个已经存在的生产工序到一个被批准用于进行其他生产工序的设施内。设备、仪器变更包括增加或更换新设备、仪器。

4.3.2 质量标准/检验方法的变更，内容包括：

4.3.2.1 提高接受标准。

4.3.2.2 用改进的方法替代现有的检验方法。

4.3.2.3 只是用改善检验方法来改进质量标准。

4.3.2.4 放宽接受标准。

4.3.2.5 去除一项测试。

4.3.2.6 用新的检验方法替代已经存在的检验方法，但并不是改进。

4.3.3 生产工艺的变更，内容包括：

4.3.3.1 工序中的变更（如增加工序、去除工序、工序次序变动、在日常工作中重复一个现有的工序）。

4.3.3.2 增加或去除原料或辅料。

4.3.3.3 溶剂组份的变更。

4.3.4 操作条件（如温度、时间）的变更。

生产工艺的变更必须对中间产品或成品进行测试，以确定产品质量等同性。如果成品的质量不等同，仍想进行该变更时应考虑进行变更对药品安全性和有效性影响的评估（如杂质的确认）。

4.3.4 相关责任人的变更，内容包括：

4.3.4.1 生产负责人、质量负责人及质量受权人的变更。

4.3.5 物料供应商的变更，内容包括：

4.3.5.1原料供应商的变更。

4.3.5.2辅料供应商的变更。

4.3.5.3包装材料供应商的变更。

4.3.6被委托加工企业的变更，内容包括：

4.3.6.1被委托中药提取及浓缩企业的变更

4.3.7文件的变更，内容包括：

4.3.7.1相关生产、监控、检验记录的变更。

4.3.7.2管理文件的变更。

4.3.7.3技术标准文件的变更。

4.3.7.4工作标准文件的变更。

4.3.7多项变更：是指那些涉及到上述描述的变更的各种组合。

4.4变更的评估

4.4.1变更的评估取决于该变更对药品的质量有无潜在的不良影响，因为这些因素可能关系到药品的安全性或有效性。生产方法的任何修改会带来造成对产品的质量产生不良影响的某些风险。一般认为，在靠近生产工艺的末尾作变更时，这种不良风险要比在工艺开始时的变更大。对生产工艺中的一个给定的变更，可以通过比较变更前后的物料，并表明变更后的物料与变更前的物料相同（质量相同或更好）来进行充分的评估。若无法表明等同性，应考虑确认杂质和稳定性评估的有关测试。4.5 变更的程序

4.5.1公司内与GMP有关的任何变更，不论次要或重大变更，在变更执行前必须得到质量管理部的认可。

4.5.2任何一个部门都可提出变更申请，如生产部、生产车间、设备科、检验科等。4.5.3所有提出的变更都必须填写《变更审批表》.

4.5.4所提出的变更申请必须附有足够的支持文件和资料，如内部验证资料和有关数据、出版物、所引用的法律条文、立法机构的公告或支持需要进行变更的文件等。也可能要求递交标有所需变更处的现有文件的复印件，如：批记录、QC记录等，以便进行审核。

4.5.5所批准的变更必须用已批准的《变更审批表》通知相关部门。

4.6 变更程序

4.6.1当决定变更时，申请者必须填写《变更审批表》。

4.6.2申请者应详细填写《变更审批表》中“申请人姓名、部门、申请日期、申请变更内容、目前现状、申请变更理由”等栏目，然后将其递交给质量管理部。

4.6.3质量管理部应对提出的变更进行审核，必要时请相关部门会审。

4.6.3.1对生产过程或操作程序等的变更，如提出的变更是合理的，质量管理部应安排有关人员做实验来评价此变更。所有实验数据和分析结果应递交质量管理部以作出接受或拒绝变更的决定。

4.6.3.2原辅料、直接接触药品的包装材料供应商的变更，物料采购部必须提前以书面形式报告质量管理部经理。必须对新供应商进行审计，审计的具体操作见《物料供应商审计管理规程》。新的供应商至少提供三个不同批号的足量样品交QC测试。如果样品质量不符合已批准的要求，则该供应商为不合格，需要找新供应商。如样品质量符合要求，按《物料供应商审计管理规程》确认，所有的实验数据和QC测试的结果需递交质量管理部存供应商档案。

4.6.3.3厂房、设施、设备、仪器的变更，设备工程部部应提交厂房、设施竣工验收文件，设备选型论证报告、设备安装验收报告、验证报告等材料，以便进行审核。

4.6.3.4相关责任人的变更，由综合管理部提交相关文件及资料经公司副总或总经理批准，按药品管理法及GMP要求去相应药监部门办理变更备案手续，备案批准后方可执行人员变更。

4.6.3.5被委托加工企业的变更由生产技术部提交相关文件及资料，并填写《变更审批表》递交质量管理部审批，通过审批后按药品管理法及GMP要求到相应药监部门办理变更备案手续，备案批准后方可执行被委托方的变更。

4.6.3.6 GMP文件的变更按《文件管理规程》执行。

4.6.4 质量管理部接到流转的《变更审批表》后，组织相关部门对变更进行评估。4.6.4.1 如果变更未被接受，提出异议的部门应在《变更审批表》中填写申请未被接受的理由。质量管理部将复印一份留档，并负责将此表原稿退还给申请者。

4.6.4.2若变更被批准，任何变更由质量管理部负责将流转结束的《变更审批表》及其所有的支持文件送质量管理部经理审批。

4.7一旦当变更被质量管理部经理批准，质量管理部负责复印分发《变更审批表》以通知相关部门，表示变更已获批准可执行。任何部门一旦收到质量管理部发出的《变更审批表》，均应将其中的改变对照公司内部的相关文件进行审核，如发现需要对现行的技术标准、程序、文件等进行相应改变，则应按上述变更程序进行。

4.8 变更执行前，应对变更范围内相关人员进行充分的培训。当变更一被执行，与新的变更有关的过时的文件应当收回。

4.9从变更所需而做的实验(中试生产/重新验证批)中获得的中间产品和成品等样品应保留足够的量以便追溯。生产过程中重大变更和对稳定性可能有影响的变更，变更后生产的最初至少有3批药品应当纳入稳定性试验计划，具体操作见《稳定性试验管理规程》。

4.10 所有的变更都必须建立相应的文档，文档内容包括实验研究报告、实验原始数据、分析报告、放大批生产记录、重新验证批记录等报告。实验数据应包括原始记录，分析员的计算、原始的各种图谱等。所有的支持文件都必须由相关部门的主管或经理审核批准。变更文档由品质部保存。

4.11 任何变更在批准之前不得实施。

4.12 相关文件

《文件管理规程》

《物料供应审计管理规程》

《稳定性试验管理规程》

《变更审批表》