Notch信号通路在血管生成中的作用研究进展

·299·

·综述·

Notch信号通路在血管生成中的作用研究进展

纵单单 陈平 陈燕

摘要】大 【 血管生成存在于机体生长发育的各个阶段。Notch信号是细胞间相互作用的重要信使,量的研究发现Notch信号在细胞分化及血管生成方面发挥重要的调控作用。Notch信号参与生理性血血管内皮生长因子、一氧化氮以及与其他信号通路相互作用。此外,Notch信号在肿瘤以及损伤后组织修复等病理性血管生成中亦发挥重要作用。明确Notch信号的作用机制对疾病的治疗有重要意义。

【关键词】血管生成;内皮祖细胞;血管内皮生长因子;肿瘤 Notch信号通路;

管生成可能与以下机制有关:调节尖细胞与茎细胞的分化,调节动静脉分化、内皮祖细胞、血管壁细胞、

Yan.Deartmentoesiratoredicine,theSecondXianaHosital,CentralSouthUniversitpfRpyMgypy,Chansha410011,Chinag:Corresondinuthor:CHENPinEmailinchen0731@sina.compgag,pgResearchadvanceofNotchsinalininmodulationofanioenesis ZONGDan-dan,CHENPinCHENg,gggg

sinalinisacellcellsinalinathwa.RecentstudieshaveshownthatNotchsinalinlasaroleinggggpyggpy-,sseveralbioloicprocessesuchascelldifferentiationandanioenesis.Notchsinalinnvolvedingggggi:/hsioloicalanioenesismaerelatedtothefollowinechanismsreulatesthetistallcellpygggybgmgp

【】Abstract Anioenesisexistsinvariousstaesofthegrowthanddevelomentofthebod.Notchgggpy

,rearativeanioenesisafterischemia.ThereforeaclearmechanismoftheNotchsinalinathwaanpggggpycrovideavaluabletheraeuticstrateorthediseases.ppgyf

,sinalinlasanimortantroleinpatholoicalanioenesissuchastumoranioenesisandimairsggpypgggggp

,,Nendothelialrowthfactornitricoxideandcooerateswithothersinalinathwas.Inadditionotchgpggpy

,a,e,m,vdifferentiationrterialvenousdifferentiationndothelialproenitorcellsuralcellsascularg-

【;A;;VKeords】 NotchsinalinathwanioenesisEndothelialproenitorcellsascularggpygggyw

;endothelialrowthfactorTumorg

是一条高度 Notch信号通路最初发现于果蝇,

保守的信号传导途径,广泛存在于各种生物体内,在机体生长发育过程中起到关键作用,从多方面调控/NotchDll4信号通路在血管生成中起到重要作用。本文就Notch通路在生理性及病理性血管生成中的作用及其调控机制作一综述。

1 Notch信号通路组成

Notch信号通路是一条高度保守的信号转导途径,由胞外配体、跨膜受体、DNA结合蛋白及靶基因四部分组成。哺乳动物体内含4种同源Notch受体(及5种同源配体(Notch1~4)Dll1、Dll3、Dll4、

:/ DOI10.3760cma..issn.1673-436X.2012.004.015j

)基金项目:国家自然科学基金资助项目(81170036:通信作者:陈平,Emailinchen0731@sina.compg作者单位:中南大学湘雅二医院呼吸内科410011长沙,

[]1

)。N包Ja1、Ja2otch受体是Ⅰ型单跨膜蛋白,gg

括胞外部分、跨膜部分及胞内部分。Notch蛋白的

细胞增殖、分化及凋亡。近年来大量研究表明

(,样重复系列以及3eidermalrowthfactorEGF)pg

个富含半胱氨酸的LNR样重复序列。部分EGF样序列可与相邻细胞的配体结合,LNR样重复序列

2-3]

。跨膜则调节受体胞内与胞外区域的相互作用[

2+

部分主要由C依赖的非共价键结合形成的异源a

胞外部分均含有36个串联排列的表皮生长因子

二聚体构成。胞内部分由RAM结构域(RBP结合

,区)核定位序列NLS,7个锚蛋白重复序列ANK结构域,富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸及苏氨酸的以及翻译启动区TPEST结构域,AD五部分组成。Notch配体也是表达于细胞表面的Ⅰ型跨膜蛋白,配体胞外DSL区域负责与Notch受体及部分EGF

]1,3

。N样重复序列结合[otch信号由相邻两个细胞

的N受体与配体otch受体和配体相互作用而激活,

结合导致受体构象发生改变,跨膜部分被连续切割,

·300·

,国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 IntJResirFebruar012,Vol.32,No.4py2

,,并释放胞内区(NotchintracellulardomainNICD)上述切割作用由解离素(金属蛋白酶家族)及γ分-泌酶复合物介导。N并与转录ICD转移至细胞核,因子C活化下游靶基因HSL及共活化分子结合,es

4]

。家族和H进而调控下游蛋白表达[ey家族,

生,如背主动脉狭窄闭锁、背主动脉与后主静脉形成动静脉短路等,导致主干血管的血液循环不能正常动2.3 Notch和内皮祖细胞(EPC) EPC可增殖、

员并分化成为成熟的内皮细胞,在血管生成过程中起到重要作用。研究发现Notch信号通路在多种干细胞和祖细胞的维持及其分化方面起到重要作并可损害EEPC数目减少,PC生物活性及其再生[5]

能力。发现适当减少N可强Ii等1otch1的表达,[3][4]

。Kw用,包括E证实JPC1on等1a1缺乏导致g12]

。运行[

2 Notch在生理性血管生成中的作用及机制

2.1 调节尖细胞和茎细胞的分化 血管生成是从现存血管出芽形成新血管并广泛重建的过程,包括血管萌芽、分支以及形成血管网络。既往研究表明Dll4或者Notch信号遗传缺陷的小鼠血管生成缺

陷,提示重要作用N[5

o]t。ch血管生成与尖细胞及茎细胞有/Dll4在脉管系统发生、

发展中起到两种细胞受血管内皮生长因子关,此

号通路ndothel的ial共gr同ow调th控fa[6c]

t。or-AAda,irVE等G[F7-]A指)A出和(高Nvoa浓tscc度hula信r

的

EGF-A可诱导血管内皮细胞分化成尖细胞,

茎细胞则紧随其后。尖细胞通过细胞外基质向前方伸出丝状伪足,并沿VEGF-A浓度梯度伸展,指向心血管分支的延伸方向,茎细胞则增殖形成管腔。研究发现Dll4敲除或者抑制Notch信号可导致尖细胞

丝状伪足延伸程度增加,且尖细胞标记表达增多[

5]

Hoeltlcshtrö[]

分泌素抑制剂抑制。信号m等报道8使用、Dll4等位基因遗γ-传灭活或内皮特异性

可溶性otch1遗传缺失均可导致尖细胞数目增加;

而使用胞及血管分支Jag

1肽激活。细胞分化。以上K提u示mNeot6c]h则导致数目较少的尖细[报道尖细胞可自主抑制茎

分化为尖细胞。综上所述Notc,hN/oDtlclh4/可抑制内皮细胞

Dll4信号通路可通过调控尖细胞及茎细胞的数目以控制血管出芽和分支形成。

.2 调节动静脉分化 近年研究发现Notch信号

通路在调节动静脉分化方面起到至关重要的作用。程中可介导phrinB2和细Ep

hB4属于在血管形成过胞间相互作R用TK家族,。内皮细胞以及血管周的EhrinB2特异性表达于动脉系,如成血管细胞、p间充质细胞。胞中。在血管形成过程中EphB4则仅表达于静脉系的内皮细,靶基因可被EhrinB2作为N动脉分化[4

]。Dll而抑制4/Notcp促进内皮细胞向otch的Nh信号诱导,

otch的表达,则可促进静脉形成[9]

。NSoiteckhm信号通路异常ann等[10]报道斑马鱼,

可导致动脉特异性标Mib基因突变

所致的记如常表达Ep。hri相反nB2缺失,静脉标记,过表达Dll4可导致胚胎的静脉内皮EphB4在动脉中异细胞动脉化,静脉系统出现动脉标志这些动静脉基因的异常表达可导致血Ep

管hr畸in形B2[11]

的发

。化EPC的功能,减少介导的信号转导途径对EPC凋亡。既往研究证实

C及分化起到重要作用XCR4。Wang等[1E6

P]发现在骨髓及外C的动员、转移周血中,oNtcotch信号可动态调节EPC中CXCR4的表达,Nth信号对ch信号通路可通过调节EPC的影响可能与此相关。以上提示NoEPC的数目及其功能来影响血管生成。

2.4 Notch与血管壁细胞 血管生成过程中,

内皮细胞主要作用是形成管腔样结构,而血管壁细胞则在血管的稳定、成熟、功能及血管重塑过程中发挥重要作用,两者相互影响,缺一不可。血管壁细胞包括周细胞和血管平滑肌细胞。与其他组织中广泛表达不同,Notch受体在平滑肌细胞中,并且在血管平滑肌细胞的稳定及其

Notch3主要表达于成人动脉功能维持中发挥重要作用[17

]内皮细胞与壁细胞相互联系不仅对维持血管功能起。Liu等[18]研究发现到重要作用,还可调节血管的分化及成熟。内皮细胞表面的Ja1配体与壁细胞的Notch受体结合诱导壁细胞中g可自身及Ja1的表达有正反馈作用Notch3的表达,且活化的。动、静脉血管平Notch3对滑肌细胞g在其形态和功能上有所不同,研究发现Notch信号可促进血管平滑肌细胞表达动脉标记,

N标记消失otch受体敲除的小鼠,

其动脉平滑肌细胞的动脉,被静脉标记取代[19]

[0综上所述Dll4,N内皮细胞与壁细胞相互作用otch信号可减少血管对周细胞的招募。Scehnet等2

]报道阻断/。,共同调节血管生成,且2.5 NotchNo与tchV3在此过程中发挥关键作用。

性调节因子,在血管新生中的作用已被证实EGF VEGF作为血管生成的正

。近年D相互作用关系逐渐成为研究热点ll4/Notch在血管生成中的作用及其与。实在Notch信号缺乏的斑马鱼胚胎内注射LawsonVE等G[F的

21]

证mRNA不能恢复表达动脉内皮细胞标记VE,

G而F-在A

VEGF-A缺乏的胚胎体内,激活上述标记的表达,提示VEGF在NNoottcch信号可修复h信号通路上eVNN2E,国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 IntJResirFebruar012,Vol.32,No.4py2

·301·

游发挥作用。多项研究证实VEGF可提高Dll4的表达。研究者在玻璃体内注射VEGF蛋白可增加

视网膜中D而注射可溶性Vll4的表达,EGF拮抗剂究亦证实V该作用由EGF可上调Notch1及Dll4,

/通过PVEGF激活VEGFR1、VEGFR2后,I3K在内皮细胞中激活Notch信号可使VEGFR2水平下降,而在新生小鼠视网膜血管中Dll4缺乏则可上疗具有重要的临床意义。

2.7 Notch信号通路与其他信号通路的协调作用

涉及多种 血管生成是一个复杂的病理生理过程,Notch信号通路与Wnt信号及TGF-β信号在血管]4

。Wn生成中的交叉作用曾多次被报道[t信号是一条高度保守的细胞间相互作用的信号通路,在生

[]33

/研究发现DPhnll4Notch可诱导Nrarg等p表

/达,并通过与Lef1结合促进茎细胞中WntCtnnb1

32]

。理性及病理性血管生成方面起到重要作用[

后Dll4的表达明显减少。人动脉内皮细胞体外研

信号通路及细胞因子,各信号通路可交叉作用。

[2]

。Akt信号通路来完成2

反之,Notch信号亦可调控VEGFR转录水平。

调体—V—E—GFFltR42水平。斑马鱼体内的仅存在于部分尖细胞内V,

E若斑马GFR3同源受鱼胚胎缺乏受抑lt4,[2反之若激活Notch信号,

那么所有的内皮细胞均表达3]

。此外,WNilolitach信号,ms等[24F]l亦t4表达则几乎完全发现上调表达可抑制VEGF诱导的内皮细胞功能。DlDl4的

l/(otch负反馈抑制VEGFR2可能通过l4HEY由此可见1

)介导[22],反馈环路,前者对后者起到正性调节作用V。HSER1

EGF与Dll4/Notch信号形成一个,后者对前者具有负反馈作用。两者相互协调共同调节内皮细胞,进而影响新生血管的生成。

.6 Notch与一氧化氮(N,O由一氧化氮合酶) NO是生物体内重

要的信使分子和效应分子(催化生成,NOS有3个亚型:内皮型NOS(eNNOOSS)

)诱导型NOS(iNOS)、神经型NOS、NEOGS在缺血组织中具有调节血管生。成作文用献,

报并道

在F诱导的血管生成中起到重要作用,且在缺血组织血管生成中亦必不可少[25

]等[26

]发现。AiNOS

途径促进血管生成Shh基因亦可通过。此外,有报道指出iNOS/netNriOn-

1可诱导

/hPmKeCd

进ENGF的产生,同时O的产生[27

。综上所述VEGF可通过上调,NO在血管生成中起eNOS来促

]到重要作用。

研究发现在巨噬细胞中,增加iNOS的表达,而敲除Dll4与Notch结合可

otch1受体后ao等2

Notch3则致iN胞OS的表达下调[28]

。C[9]报道在神经胶质细中拮抗iNOSmRNA表达减少。另外,在星形胶质细胞中抑制降[30

]。提示Notch信号Ja通g1可导致路对iNOSiN具OS表达下有正调节

作用。另一方面,在神经胶质瘤中,过表达可激活Notc而NO失活则可eN抑OS制,otch通路,h信号通路,

提示因此,Notch、NVO对EGFN、NotOch具有反馈作用[31]

三者之间相互影响。,

共同调节血管生成,明确三者之间的关系,对疾病治

信号。体外试验中,细胞中Wnt3与Dll4结合可激活内皮用。体内Wn试t信号,而当验中,N致血管退化。提示Nr,协同调控血管生成Naortp、rLaerfp缺乏时则可阻断该作

1或Ctnnb1缺乏可导。ch和文献报道Wnt可通过Nrarp整

合成及维持血管稳定方面起到关键作TG用F-,β在血管生以抑制同诱导下游TGF-/BMP信号,又可与TGNo/tch既可Notch在病理性血管生成中的作用及机制

HβEY1基因表达[2

2]

。F-β

BMP协.1 Notch在肿瘤血管生成 肿瘤的生长需要不断新生的血管供给所需的氧和营养成分。近期研究显示Notch信号在肿瘤血管的生成中起到关键作用。目前在人类和小鼠的研究中发现,多数肿瘤血管中表达与Dll且V4表达明显高于相邻的正常组织,EGF水平密切相关。阻断Dll4/NoDtlcl4的h信号可导致肿瘤血管密度及血管出芽增加,非功能性血管增多,功能性血管相对减少,组织供血不足,进

而抑制肿瘤生长[34]

断Dll4可导致周细胞和血管平滑肌细胞数目减少。此外,Stewart等[3

5]发现,阻、管腔开放减少以及血管功能下降。近年,使用抗DKlul4疗法抑制血管生成及肿瘤生长成为研究热点。

hnert等[34]

报道抗疗无效的肿瘤亦有D抑ll4治疗对某些抗制效应。NogueVraE-TGrF治

等[36]

亦报道抗oiseN疗和抗otch抑制剂后肿瘤生长减少约VEGF治疗无效的肿瘤使用90%VEGF治疗联合比单独应用一,且抗种治D疗lDl4ll4

治

/疗效更佳。这些结果表明,抗管生成可能成为未来抗肿瘤治疗的可行策略Dll4治疗刺激非功能性血。

.2 Notch与缺血损伤后血管修复 缺血性疾病

发病率及病死率均较高,因此血管修复对缺血性疾病尤为重要。研究发现缺血组织中出芽毛细血管前端Dll4表达增高,抑制D,l使得血流恢复延迟l4可导致缺血肌肉中毛细血管网络紊乱与低灌注,进而导

致肌肉缺氧、变性[37]

少,因此常伴缺氧。Di。ez缺等血[3

8组]

发现在缺氧条件下缺织由于血流灌注减FN332eVVNN3·302·

,国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 IntJResirFebruar012,Vol.32,No.4py2

54:1175-1188.

He2表达。既往研究证实HIF是VEGF强有力y

的诱导剂,而V因EGF对Notch有正性调控作用,

,氧诱导因子(表达增hoxiainduciblefactorHIF)yp加,而HIF又可诱导Dll4及Notch靶基因He1、y此HIF可通过诱导VEGF促进Notch表达。Lee

]39

/等[报道缺氧可上调N且Notch1的表达,otch

[]10 SiekmannAF,LawsonND.Notchsinallinimitsggl

,Nature2007,445:781-784.

anioeniccellbehaviourindeveloinebrafisharteries.ggpgz

[]11 TrindadeA,KumarSR,ScehnetJS,etal.Overexressionofp

HIF-1α信号途径又可促进VEGF的表达。HIF、

相互影响,在缺Notch、VEGF三者之间相互促进、血后血管修复过程中发挥协调作用。Notch参与损伤后血管修复可能涉及以下环节:血管出芽、血管成,formationindeveloinouseembros.Blood2008,112:pgmy1720-1729.

[],S,E12 SawamihakSeidelSssmannCL,etal.EhrinB2pp-,anioenesis.Nature2010,465:487-491.gg

deltalike4inducesarterializationandattenuatesvessel-

reulatesVEGFR2functionindevelomentalandtumourgp

[]13 KwonSM,AlevC,AsaharaT.Theroleofnotchsinalingg

熟、促进血管细胞与募集的白细胞之间的相互作用以及骨骼肌细胞的再生

[40

] 展望

。

血管形成是一项复杂精密的工程,需要多种细胞因子及信号通路共同参与。目前已证实信号通路在生理性及病理性血管生成中发挥重要的Notch调控作用,但其具体机制及与其他信号途径之间的相互影响、相互联系尚不完全清楚。揭开号复杂的调控网络机制,尤其是在病理性血管生成Notch信中的作用,可为寻求新的疾病治疗策略提供理论基础。

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《实用抗感染药物治疗学》

由南京医科大学第一附属医院殷凯生教授主编、杨玉教授主审、钟南山院士和殷大奎会长写序的《实用(抗感染药物治疗学》第2版)已由人民卫生出版社于2011年3月出版。该书的第一版受到呼吸和感染学专家的好评和广大临床读者的欢迎。该书作者均为具有丰富临床经验的临床专家和药学专家。该书分为2/篇,第一篇系统阐述了合理应用抗感染药物的基本知识,包括P细菌耐药、针对不同病KPD及其临床意义、了各类抗感染药物的作用机制、抗菌谱、体内过程、适应证、禁忌证、用法和用量、不良反应、注意事项、制剂和贮藏等,还尽可能罗列了商品名称和有关厂家的信息。该书既可作为系统学习教材,也可供临床医生作为案头备查工具书,读者对象为各级临床医护人员、医药院校学生、药学工作者和有关科研人员。各地新华书店、医学专业店和有关购物网站有售,定价108元。

原不同人群和不同感染部位抗感染药物如何合理应用和预防性应用,内容新颖,条理清楚;第二篇系统介绍