肾病综合征高凝状态治疗

肾病综合征高凝状态治疗

肾病综合征(NS)的高凝状态很早就被人们所认识，它是客观的病理过程，其程度常与肾小球病变的严重性和活动性相平行，且日益受到普遍重视。肾病综合症(NS)并发不同程度的高凝状态、尤其血栓形成，严重影响病人的预后，是肾病综合征病人常见的致残和死亡的原因，给予抗凝治疗已取得可喜效果。

一、发病情况

肾病综合征并发血栓形成，多见于成年病人，也见于儿童病人。不仅发生于静脉系统，而且也发生于动脉系统。儿童肾病综合征并发血栓发病率为1.8%～5%，最常见部位为肾静脉，其发病率为5～62%，平均为35%；其次为深部静脉及肺动脉，其发病率分别为25%和15%～20%，成年肾病综合征病人并发血栓形成的发病率约为10%～40%。

二、肾病综合征高凝状态形成的机理

肾病综合征存在高凝状态，易出现血栓形成，其有关因素为凝血因子、抗凝血物质、纤溶系统成份的含量改变，血小板功能及活化状态异常、静脉瘀滞、血液粘滞度增加、遗传因素以及药物的应用等。

（一）凝血系统异常

⒈凝血因子

肾病综合征病人血中因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ含量升高，且因子Ⅰ大多可高达600mg/dl

以上；而因子Ⅸ、Ⅺ、含量不足，因子Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅹ和Ⅺ活性增强；据研究表明上述凝血因子的含量改变是由于小分子蛋白从尿中丢失和肝脏代偿合成蛋白增加所致。

⒉抗凝物质

肾病综合征病人血中抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)含量降低，蛋白C、蛋白S含量正常或降低，蛋白C活性减弱，α2-巨球蛋白和肝素辅助因子Ⅱ含量升高，且AT-Ⅲ下降的水平与低白蛋白水平成正相关；据研究表明以上抗凝血物质的改变是由于从尿选择及肝代偿合成增加所。

⒊纤溶系统

纤溶酶系统包括组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)及抗纤溶酶（α2-AP）的改变。组织型纤溶酶原激活剂可激活纤溶酶原，纤溶酶原激活物抑制物则可与组织型纤溶酶原激活剂形成复合物抑制其活性，抗纤溶酶可与已激活的纤溶酶原结合从而使其失去活性。

肾病综合征病人发病初期组织型纤溶酶原激活剂活性降低，其与血胆固醇水平呈显著负相关；抗纤溶酶活性增加，存在纤溶功能低下，其与血胆固醇水平呈显著正相关。内皮细胞是合成组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活物抑制物的主要场所，而抗纤溶酶则主要来自于肝细胞。肾病综合征病人以基底膜受损及大量蛋白尿、低蛋白血症为特征，继发可引起肝细胞合成胆固醇、抗纤溶酶代偿性增加。脂质代谢紊乱则可损伤内皮细胞，导致内皮细胞合成t-PA／PAI平衡失调，导致出现高凝状态甚至血栓的形成。

肾病综合征病人血中D-二聚体（D-Dimer）是升高的，D-二聚体是纤维蛋白单体经

活化因子ⅩⅢ，交联后再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，D-二聚体具有特异性强，较敏感的血栓前状态和血栓形成分子标志物之一。在无临床血栓栓塞表现的儿童肾脏疾病中，可作为间接对高凝状态存在的预后和应用抗凝药物治疗依据以及预后的判断。

⒋血小板功能及活化状态异常

肾病综合征病人血小板数目增加，而且对ADP、胶原、花生四烯酸(AA)、凝血酶等激动剂聚集反应增强。血小板高聚集力与低蛋白血症、高脂血症、高纤维蛋白原血症有关。

肾病综合征病人高凝状态时血小板被激活，原存于静止血小板胞浆内血小板颗粒膜蛋白（CD62P）、溶酶体颗粒膜蛋白（CD63）及凝血酶敏感蛋白（TSP）脱颗粒发生易位其表达率明显增加，随肾病综合征的缓解而逐渐恢复正常，提示血小板活化与肾病时高凝状态间关系，是影响其预后的因素之一，动态观察CD62P、CD63的改变，有助于监测病情变化及抗血小板活性药的应用。

⒌血液动力学改变

肾病综合征病人血液粘滞度升高，其升高与血液浓缩、高脂血症、高纤维蛋白原血症有关，血液粘滞度升高，会引起红细胞聚集性增加。

⒍遗传学因素

国外有文献报导肾病综合征病人，若存在凝血因子Ⅱ、凝血因子V的基因突变，血栓形成的危险性增加。

⒎其它：强力利尿剂、长期大量糖皮质激素的应用加重高凝状态。

（二）肾实质内凝血异常

应用免疫荧光技术研究，发现在肾小球疾病尤其是肾病综合征时，肾小球内同时有纤维蛋白原/纤维蛋白活性抗原、交联的纤维蛋白降解产物、因子Ⅷ亚单位、纤溶酶及α-2抗纤溶酶沉积；通过免疫电镜检查发现膜性肾病的肾小球内皮细胞上、内皮下、基膜上有纤维蛋白相关抗原和vWF沉积，通过免疫组化发现肾病综合征病人肾活检标本在肾小球内有凝血-纤溶蛋白及血小板产物沉积；这些结果都提示肾小球内皮细胞是局部凝血激活的场所，凝血酶的产生是通过外源性凝血机制，肾静脉血栓是肾实质内凝血造成的。肾小球内凝血激活的另一可能机制是免疫复合物沉积之后的补体激活损伤了内皮细胞，内皮下基质暴露，导致因子Ⅻ激活，引起了内源性凝血。

三、实验室检查

⒈凝血活力的检查：

⑴纤维蛋白原定量：纤维蛋白原的分子量大，不易从肾小球滤过，为肾病血液高凝的重要成份，为常用的高凝指标。

⑵血、尿纤维蛋白降解产物(FDP)测定：血、尿纤维蛋白降解产物均增高，而且尿纤维蛋白降解产物比血纤维蛋白降解产物更有意义。

⑶凝血酶原时间(PT)和白陶士部分凝血活酶时间(KPTT)测定，高凝时测定时值明显缩小。

⑷血Ⅷ因子相关抗原（ⅧR:Ag），是一种高分子量糖蛋白，它是由血管内皮细胞所产

生，肾病时升高比其它肾小球疾病尤为明显。

⒉抗凝血功能有关检查

抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活力降低，它与疾病严重程度有关。

⒊纤溶系统

组织型纤溶酶原激活剂活性降低，抗纤溶酶活性增加，血中D-二聚体（D-Dimer）升高的。

⒋血小板功能及活化状态异常

血小板数量增加，血小板颗粒膜蛋白（CD62P）、溶酶体颗粒膜蛋白（CD63）及凝血酶敏感蛋白（TSP）表达率明显增加，随肾病综合征的缓解而逐渐恢复正常，提示血小板活化与肾病时高凝状态间关系，是影响其预后的因素之一。

⒌血液动力学检查

①全血或血浆比粘度增加；②红细胞计数和压积增加。

⒍血栓弹力图：

是以血液凝固的动力改变图像来观察凝血过程的低下或亢进的动态变化。肾病时血流时r、k及m时值均缩短，Ma及Me值增高。

⒎肾病的基本检查

①血浆胆固醇增高，与高凝程度呈正相关。

②血浆总蛋白、白蛋白均下降，其与水肿的程度、胆固醇增高及血液的高凝状态呈负相关，重症患儿出现白球蛋白严重的倒置。

四、临床表现

肾病综合征病人由于高凝而引起血栓形成的缓急和堵塞的血管部位、大小的不同而异。肾静脉血栓最常见的肾病病理类型为膜性肾病和膜增殖性肾小球肾炎，而在局灶节段性肾小球硬化和微小病变肾病少见。典型的肾静脉血栓或栓塞可表现如下：①剧烈的肋腹痛，肋脊角压痛；②突然尿蛋白加重；③出现肉眼血尿；④肾功能急剧减退；而大多数可能仅有轻微症状，如肾区隐痛、肿胀。确诊可行选择性血管造影，CT、Doppler超声血流图、静脉肾盂造影。肺栓塞常缺乏典型的症状，不超过1/3出现临床症状，如：①胸痛；②咳嗽、咯血；③呼吸困难；④大面积栓塞时猝死。确诊可通过肺闪烁扫描检查。

五、治疗

肾病综合征病人存在高凝状态，易于发生血栓。

（一）一般治疗

低脂饮食，戒烟，控制体重，适当活动、防止长期卧床。

（二）对症治疗

①控制血压，使舒张压<90mmHg，②使用降血脂药物，如HMG CoA还原酶抑制剂；③纠正低蛋白血症，如应用血管紧张素转换酶抑制剂和白蛋白制剂；④适当应用利尿剂。

（三）抗凝疗法

肾病综合征病人抗凝治疗的指征：①浮肿明显特别是伴有体腔积液者；②血浆白蛋白<20g/L；或A/G严重倒置；③明显的高脂血症，•特别是血胆固醇大于12mmol/L时；④血小板较高者（大于30万/mm3）；⑤血浆纤维蛋白原浓度>6g/L；⑥抗凝血酶浓度<70%；⑦D-二聚体浓度>1mg/L；⑧病理类型为局灶性节段性肾小球硬化、膜增殖性肾小球肾炎及新月体性肾小球肾炎；⑨彩色多普勒及血管造影显示有肾静脉或其它血管血栓形成者。出现上述条件之一可选用普通肝素或低分子肝素。

⑴普通肝素(UFH)

肝素具有强大的抗凝作用，尽管包括肝素在内的“鸡尾酒”混合疗法在五六十年代已应用于肾小球疾病的治疗，但由于对肝素治疗肾小球疾病的机理认识不足，加上对其过量易致出血的过分担心。肝素分子量为3000~30000，为带阴电荷的酸性粘多糖，具有降低血液粘滞度作用；除可通过其抗凝作用，阻止血栓的形成─特别是肾小球损伤时肾内微血栓的形成，从而减轻肾小球病理损伤的过程外，对肾小球系膜细胞的增殖以及肾内炎性介质的释放均有抑制作用。此外，尚可减少胶原、纤维连结蛋白等的产生，阻止肾小球病变的慢性进展。在系膜增殖性肾炎动物模型中，用肝素治疗除可抑制系膜细胞增殖外，尚可减少纤维母细胞生长因子和血小板源性的生长因子的基因表达，从而抑制包括板层蛋白、胶原Ⅰ和Ⅳ、以及FN等在内的系膜基质的扩增，保护肾小球基底膜阴电荷屏障等作用。

肝素的用法：肝素以每次1mg/kg（标准体重）加入10%•的葡萄糖溶液中静滴，每天

1次，每10～15天为一疗程，对确诊或高度怀疑有血栓形成者则每天加用1次，并可休息3～5天后重复使用1～2•个疗程。用药前后及期间监测出凝血和凝血酶元时间,以凝血酶原时间不超过治疗前1～2倍。有出血表现时即停用普通肝素，伴有严重出血时用鱼精蛋白中和（1mg鱼精蛋白中和100u普通肝素）。

我们的资料显示肝素配合其它药物治疗肾小球疾病，对肾病综合征的难治性病例有较好疗效，总有效率达76.2%，•特别是对伴有肾静脉血栓形成的患儿，肝素是不可缺少的有效药物。对伴有硬化形成和新月体形成的病例也有部分疗效。在治疗中人们注意到，许多尚无肾内微血栓形成的病例，运用肝素治疗后仍取得显著疗效。有文献表明，肝素虽然对已经形成的硬化肾小球可能并无作用，但可保护残余肾小球功能，阻止肾脏病变的进一步进展，因而出现临床症状的好转。对伴有急性肾功能不全的肾炎病例则有较好疗效。

⑵低分子肝素(LMWH)

低分子肝素是普通肝素经化学或酶促解聚后，分解成一些由较短的多糖链构成的、分子量在4000～6500道尔顿之间的化合物，半衰期较长，而衍生而来的，具有显著抗凝血酶Ⅲ、 凝血因子Ⅹa和凝血酶的作用,其生物利用度高达98%，半衰期为普通肝素的2～4倍。引起血小板减少，自发性出血较普通肝素少。

低分子肝素具有较强的抗凝作用，我科在国内首先提出对儿童难治性肾病综合征应用低分子肝素的剂量与方法。应用方法：100～120AXaIU/Kg/次，每天１次(0.1ml≈1000AXaIU)，腹部皮下注射，两周为１疗程。如出现出血可用鱼精蛋白中和 （0.6ml 鱼精蛋白中和0.1ml低分子肝素）；应用低分子肝素的指征同普通肝素。同时观察了36例肾病综合征伴高凝状态的患儿，结果表明在原发病治疗的同时合并使用低分子肝素后，尿蛋白明显减少，其中88.9％的患者获得临床缓解；其中病理类型为MCNS和

MsPGN疗效最好。儿童难治性肾病低分子肝素治疗前后血液流变学变化，提示肾病综合征患儿治疗前存在高粘滞血症，经低分子肝素治疗后高粘滞血症明显下降、部分病人完全恢复正常。使用低分子肝素36例肾病综合征患者，所有病人均有皮下淤血，仅1例出现血尿，停用低分子肝素后皮下淤血2周内逐渐消退，血尿２天即消失。该药长期应用对血脂无影响，无脱发，无骨质疏松等副作用，延长APTT不明显，无须实验室监测。

⑶维生素K拮抗剂:如华法令１～２mg/d,口服，每日１～２次，维持１～３月。

⑷.抗凝血酶Ⅲ：肾病综合征病人约30%出现AT-Ⅲ明显降低，应酌情补充一定量的AT-Ⅲ制剂。

⑸降低纤维蛋白原：应用降低纤维蛋白原制剂可降低高脂血症病人血中纤维蛋白原约20%～40%。

⑹抑制血小板聚集和活化：可用潘生丁及阿斯匹林。潘生丁具有抑制血小板聚集的作用，也能抑制血小板对胶原、肾上腺素及凝血酶的释放反应，剂量３～４mg/kg/d，时间宜长，可使用到激素减到维持量时停用。阿斯匹林有较持久的抗粘附和抗凝聚作用，口服0.3g／次，每日１次。

⑺血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）： ACEI可降低肾小球球内压力而减少尿蛋白，提高血浆白蛋白水平，从而促进纤维蛋白的溶解，减少血栓的形成。

⑻HMG-CoA还原酶抑制剂：Staton应用于治疗肾病综合征病人，可使血中总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平下降，高密度脂蛋白(HDL)水平升高，从而降低血小板的聚集性，减少血栓的形成。

⑼血浆置换：通过血浆置换可减少肾病综合症病人血中的纤维蛋白原、凝血酶的水平，并促进纤维蛋白的溶解，从而改善高凝状态。

（四）溶栓疗法

肾病综合征病人出现血栓并发症，通常以抗凝治疗为首选，它可防止血栓形成进一步扩大，使阻塞的血管缓慢畅通；而溶栓治疗以血栓的消除更快速彻底，在抗凝治疗效果欠佳时可采用，但其出血风险大，应慎使用。

体内血栓形成后，一部分纤溶酶原在血栓内，血栓溶解主要依靠血栓内纤溶酶的作用。另一部分纤溶酶原由于在体循环血液中纤溶酶抑制物的作用下，难以形成足量的纤溶酶，所以溶栓作用甚弱。尿激酶是肾脏分泌的生理性物质，不具抗原性，与血栓内纤溶酶亲和力大，溶栓作用强而副作用小。

溶栓治疗的药物近年来已从第一代的尿激酶、链激酶过渡到第二代的重组的组织纤溶原激活物、重组单链尿激酶和乙酰化纤溶酶原－链激酶复合物等，但由于存在药物选择、剂量、用药途径和疗程等问题，仍未能广泛使用。

（五）手术治疗

肾病综合症病人出现血栓并发症，经溶栓疗法无效或血栓较大，应采用外科手术取出血栓。

（六）光量子疗法

随着光量子治疗仪的临床推广运用，光量子也运用在治疗肾病综合征高凝状态，疗效

亦得到肯定。认为光量子可增强激素疗效，促进尿蛋白转阴，加速消肿，提高血清白蛋白浓度，增加CD4，减少CD8，提高CD4/CD8的比值。其作用机理可能有：①抑制或杀灭细菌及病毒。②增强氧代谢量及能量代谢。③增强免疫功能。④改善肝、肾功能。⑤增强机体清除自由基酶的活性，降低自由基浓度。⑥降低血液粘度和凝聚性。

（七）其它：

⒈丹参或复方丹参：既有抗血小板凝聚作用，同时也有抗凝血和激活纤溶功能。

⒉右旋糖酐：能够改善微循环，减低血液粘稠度，降低红细胞的凝聚性，又可覆盖在血小板表面影响血小板的粘附和凝聚。

综上所述，在肾病综合征治疗中，及时使用适当的抗凝治疗，对缩短疗程、减少复发、防治血栓形成等具有重要意义。抗凝疗法应当作为治疗肾病综合征的常规方案之一。