免疫应答的核心是免疫细胞的识别活化和效应功能

维普资讯 http://www.cqvip.com 陈慰峰免疫应答的核心是免疫细胞的识别活他　应　鳇箜　・述评・　免疫应答的核心是免疫细胞的识别活化与效应功能　陈慰峰（北京大学医学部免疫学系，北京１０００８３）　１１３９２　文献标识码Ａ　文章编号　１０００－４８４Ｘ（２００２）０良０５１９－０２　中国图书分类号１问题的提出　适应性免疫应答的核心是淋巴细胞识别病原分　子后的活化，经历克隆扩增，分化为效应细胞后，执　行免疫功能。免疫的正应答及负应答（免疫耐受），　免疫效应的保护作用（防病除病）及病理致病作用，　均决定于淋巴细胞的活化特征及效应类型。看来，　在免疫应答的最早阶段，免疫细胞接受的刺激信号　所显示的免疫细胞活化特征，即决定了免疫细胞效　应功能的类型，导致免疫保护、免疫耐受或免疫病理　的截然不同的后果。这种免疫应答的“因”（致细胞　活化）与“果”（效应类型）关系，远未清楚。至今，人　类还停留在观察其现象，尚不清楚其关系及机理的　阶段，因而还不能有效地控制多种疾病。只有研究　这种“因”的特征及“果”的类型，人类才有可能主导　免疫应答，创造新的防病治病手段。所以该课题是　当今免疫学的核心内容。淋巴细胞的活化特征导致　启动正应答或负应答（耐受），是一个复杂过程，具有　病原体的特点；活化固有免疫应答细胞的种类，所产　生的危险信号的类型；活化的抗原提呈细胞的类型，　它们向Ｔ细胞提呈的抗原特点，提供的协同刺激分　子、细胞因子以及细胞表面的辅助分子，综合组成了　外源信号分子的类型与特点。静止的Ｔ与Ｂ细胞，　在其自身（个体）遗传背景特征下，接受外源信号分　子而活化。当Ｔ／Ｂ细胞经与受体或配基结合后，由　于接受的外源信号分子的类型及强度不同，则会导　致促进免疫应答的信号转导途径的活化；或致信号　转导途径的短暂活化，而中途停止，形成末梢性免疫　耐受。致正应答的信号途径，经转录因子，活化靶基　因，其产物促进免疫细胞增殖，分化而后表达效应机　制。信号转导途径的特征及转录因子的种类，决定　了活化的靶基因谱的特点，导致不同的应答效应，产　生免疫细胞的不同功能，显示免疫保护或免疫病理　作用。因而，了解致Ｔ／Ｂ细胞活化的“因”与其表达　作者简介：陈慰峰，教授，中科院院士。　的效应类型的“果”之间相互联系的机理，才有可能　主动调控免疫应答，显然，了解致细胞活化的信号分　子类型与细胞效应表达的机理，这不仅是免疫学研　究的核心，亦是生命科学研究的核心内容。　２主要科学问题　要理解不同的病原体的入侵，致不同的免疫应　答，产生不同的免疫效应，必须着手于下列几个主要　问题的研究。　２．１为何外源入侵的病原体（或有害的有机分子）　及内源突变产生的肿瘤细胞能激活固有免疫细胞？　固有免疫细胞（单核一巨噬细胞，不成熟树突状细　胞，树突状细胞的前体细胞，颗粒白细胞，Ｂ１一Ｂ细　胞，７ｂ＇ｒＩ＇细胞，ＮＫ细胞）首先遭遇入侵的病原体及内　源局部瘤细胞而被激活。然而，活化固有免疫细胞　的信号有几类？现尚不知。（１）模式表达分子　（ＰＤＭ）与模式表达分子受体（Ｐａｔｔｅｍ　Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　Ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ，或Ｔ０ｕ—ｌｉｋｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＥｌ１）两者结合，可　能产生第一信号。病原体／瘤细胞表达的ＰＤＭ类型　及固有免疫细胞表达的Ｔｉｌｔ类型的不同，则可能激　活不同的固有免疫细胞，产生不同程度的第一信号。　（２）病原体成份如ＣｐＧ与相应配基结合，是否是活　化固有免疫细胞的第二信号？如是，则固有免疫细　胞活化的双信号概念，显然不同于适应性免疫的Ｔ　及Ｂ淋巴细胞，即ＰＤＭ－ＴＬＲ这一信号已能使固有免　疫细胞初步激活，执行吞噬并处理病原体的功能，并　释放ＣｐＧ等成份，它们才能与相应配基结合，产生　“第二信号”，使固有免疫细胞能清除病原体及分泌　细胞因子（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ），并驱使单核细胞、树突状细胞　的前体细胞（Ｐｒｅ—ＤＣ）及不成熟树突状细胞（ＩＤＣ）分　化成熟，成为活化的具有抗原提呈能力的树突状细　胞（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｍＤＣ，或ＡＰＣ）。从而提出下列问题：第　一信号是否足可使固有免疫细胞活化？在固有免疫　细胞的活化中，是否需要第二信号？第二信号的配　基与受体是什么？它们在固有免疫细胞的功能表达　与分化为ＡＰＣ中起何作用？　维普资讯 http://www.cqvip.com 中国免疫学杂志２００２年第１８卷　２．２不同类型的“危险信号”是否致不同类型的抗　原提呈细胞的活化？　病原体的入侵致固有免疫细　胞活化的过程，是为机体探知“危险”的存在，而发出　的“危险信号”，活化产生抗原提呈细胞（ＡＰＣ），只有　当ＡＰＣ适移至局部淋巴结，才能活化Ｔ细胞，并进　而活化Ｂ细胞，显示为“危险信号”启动特异免疫应　答的过程。“危险信号”是Ｔ／Ｂ细胞区分“自我”和　“非自我”的标志。“无危险信号”存在，循环的Ｔ／Ｂ　细胞虽能接触自身抗原，但不产生正应答（自身耐　刺激分子显示的抑制信号，是否均经ＩＴＩＭ而活化磷　酸化酶所致？抑或是信号偏弱，不足以放大Ａｇ信　号，而致信号转导途径中断，表现为免疫耐受作用？　（３）细胞因子信号：Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ结合相应受体，支持细　胞增殖及分化，不同类型的Ｔ／Ｂ细胞，所须ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　是否不同？哪些ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ由活化细胞自身产生？哪　些ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ由其它类型的活化细胞提供？细胞在活　化、增殖及分化过程中，动态的ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ受体的表　达，及相应ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ的提供，直接影响活化细胞的克　受）；有“危险信号”，才能在局部淋巴组织进行ＡＰＣ／　Ｔ／Ｂ细胞间的相互作用，启动特异应答。“危险信　号”经ＡＰＣ激活Ｔ细胞，产生不同的特异免疫应答　的效应。如此，是否是不同的“危险信号”致不同的　类型ＤＣ活化？或同一类型的ＤＣ，其活化不同程　度，会显示不同的ＡＰＣ功能？即在任何条件下，分　化产生ＤＣ１或ＤＣ２而活化ＣＩＭ＋Ｔｈｌ及ｑｈ２或ＣＤ８　＋杀伤Ｔ细胞（ＣＴＬ，Ｔｃ）；在任何条件下导致产生免　疫耐受的ＤＣ被活化？　２．３激活特异免疫应答的信号类型及其对Ｔ／Ｂ细　胞活化程度　迁移入局淋巴结的ＡＰＣ，首先活化Ｔ　细胞，进而介导Ｔ／Ｂ协同，而充分活化Ｂ细胞。ＡＰＣ　向Ｔ细胞提供的信号至少有三类，即抗原（鲰）信　号，辅助刺激信号，及细胞因子（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）信号，三类　信号的细微区别，可能会致不同的Ｔ细胞亚群（ｒＩｈ，　Ｔｃ，Ｔｒｅｇ）的活化及不同程度的活化，致不同的特异　免疫应答。（１）抗原信号：ＡＰＣ只向Ｔ细胞提呈抗原　肽，但Ａｇ肽的氨基酸（ａａ）序列特点，Ａｇ肽一ＭＨＣ分　子的密度，克隆分布的特异ＴＣＲ与其结合的亲合　力，与ＴＣＲ结合的持续时间，直接决定了产生的第　一信号的强度。显然，Ａｇ结构特点决定了第一信号　的特点。问题是：与ＭＨＣ　Ｉ类及Ⅱ类分子结合的Ａｇ　肽可否高度同源，而只是肽长度不同？抑或是根本　不同的鲰肽，以致分别活化Ｔｃ及ｒＩｈ细胞；活化　ＣＩＭ　ＣＤ２５　调节Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）的Ａｇ肽，是否与活化　ｒＩｈ细胞者相同，只是Ａｇ肽密度不同？能识别高度　同源的Ａｇ肽的Ｔｃ／Ｔｈ／Ｔｒｅｇ细胞表达的ＴＣＲ是否相　同？第一信号的特征是否决定哪些亚群的Ｔ细胞被　活化？（２）辅助刺激信号：这类信号的辅基一配体有　多种类型，且显示功能完全不同的活化或抑制信号。　这类信号分子仍在不断发现中。功能不同的辅助刺　激信号是否在活化时相上是同时进行？抑或先活化　后抑制？是否是ＡＰＣ类型不同，表达的辅助刺激分　子不同，而活化不同的辅助刺激信号？是否不同刺　激信号分子的组合模式，会致不同强度、甚至不同功　能的辅助刺激信号？辅助刺激信号的功能究系加强　第一信号作用？抑或经特有信号转导途径，活化相　应靶基因（如细胞因子基因），或且双重作用？辅助　隆扩增，分化方向及功能表现。Ｔ／Ｂ细胞不仅有不　同的亚群，且同一亚群细胞表达多种效应功能。是　否是三类活化信号的不同，致不同类型Ｔ／Ｂ细胞的　活化？且致不同的活化程度，显示不同的功能？　２．４　Ｔ／Ｂ细胞效应功能表达的程度及类型，决定其　清除病原体的效率或致免疫病理的严重程度效应　Ｔ／Ｂ细胞执行的功能，由其效应细胞机制（ｃｅｌｌ　ｍａ—　ｃｈｉｎｅｒｙ）决定，即Ｔ细胞产生的穿孔素、颗粒酶、杀伤　性细胞因子如ＴＮＦ，增强吞噬细胞功能的ＩＦＮｙ及诱　导细胞凋亡分子的表达等等。Ｂ细胞则分泌不同类　型的Ａｂ，执行不同的功能。效应细胞机制是由一组　基因产物所显示，不同基因活化，致不同模式的效应　分子的组合，显示不同的效应细胞机制。这种机制　远未清楚，亦是人们渴望了解的机制，只有了解此机　制，才可人工调控免疫应答。　３国内工作基础　研究“免疫细胞的识别活化与效应功能及应用　开拓”，是以免疫学、结构生物学、生物化学、分子生　物学、细胞生物学及医学的前沿知识与实验技术为　基础的联合研究项目；是以功能基因组学及功能蛋　白组学为基础，以免疫应答为生物模型，深化并拓宽　研究生命科学及医学中的基本问题，即细胞的活化　与效应功能机理。其研究成果对生命科学及医学会　有深远影响。这个项目的总体工作基础，即是我国　生命科学及医学研究的现有水平。我国的科研实力　已有能力从事此项研究，并经此多学科的联合研究，　加速并提高我国在功能基因组学及蛋白组学的研　究，提高免疫学在防病治病中的作用。　就免疫学研究而言，我国在Ｔ、Ｂ细胞，树突状细　胞及ＮＫ细胞的理论与应用研究方面，已打下较好的　基础，在抗原、辅助刺激信号分子及细胞因子的研究　方面亦有较好的成绩，我们有能力从事此项研究，并　经此研究，使我国免疫学水平走向国际前沿水平。　［收稿２００２－０６－２８］　（编辑张慧）