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生物药剂分类系统(BCS)及应用进展介绍
张 宁,平其能
(1中国药科大学国际医药商学院,南京210009;2国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 生物药剂分类系统是根据药物的溶解性和渗透性对药物进行分类的一种科学框架,目前FDA、WHO和EMEA都接受了这种分类概念。文中比较了不同管理当局对于生物药剂分类系统(BCS)的定
1,2
1
义以及BCS在药品注册申报中支持生物等效免除的应用情况,综述了不同管理当局对于BCS的认识并提出了展望。
[关键词] 生物药剂分类系统;溶解性;渗透性;应用进展
[中图分类号]R945 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2008)19-1655-04
Introductionofbiopharmaceuticsclassificationsystem(BCS)anditsapplicationprogress
ZHANGNing,PINGQi2neng
1,2
1
(1SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness,ChinaPharmacauticalUniversity,Nanjing210009,China;
2CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)
[Abstract] Biopharmaceuticsclassificationsystem(BCS)isascientificframebasedonthesolubilityandpermeabilityofdrugs.Currently,FDA,WHOandEMEAhaveacceptedtheconceptofBCS.theregulatoryexperiencegaineduptodate,andexpectedfuturetrends.
[Keywords] Biopharmaceuticsclassificationsystem(BCS);solubility;permeability;applicationprogress
Inthisreview,we
comparedthecriteriaofBCSindifferentregulatoryagencies,presentedbiowaiverapplicationsbasedonBCSand
生物药剂分类系统(BCS,biopharmaceuticsclas2
[1]
sificationsystem)是由Amidon等于1995年提出的一个分类概念,根据药物的溶解性和渗透性特点将药物分为4个群组:高溶解、高渗透药物属于BCS分类Ⅰ;低溶解,高渗透药物属于BCS分类Ⅱ;高溶解,低渗透药物属于BCS分类Ⅲ;低溶解、低渗透药物属于BCS分类Ⅳ。
BCS概念的提出最初是基于对药品上市后的变
的考虑;2001年EMEA发布的指导原则《NoteForGuidanceOnInvestigationOfBioavailabilityAndBio2equivalence》中引入了BCS的概念;WHO自1999年
开始在仿制药的研究中引入BCS概念后,逐渐推
进,在2006年发布的技术文件(WHOTechnicalRe2portSeries,No.937,2006)附件8“Proposaltowaivein
vivobioequivalencerequirementsforWHOModelList
ofEssentialMedicinesimmediate2release,solidoraldosageforms”中明确了BCS分类的概念,并且对WHO基本药品目录中收载的口服药物进行了BCS
更以及放大给予免除生物等效性研究的考虑,即在考证变更前后产品以及放大前后的产品是否保持生物等效时,不再采用耗时耗资源的体内研究来进行验证,而是采用体外溶出度的测定方法。近来,基于BCS分类体系免除生物等效研究的应用已扩展至口
分类,以指导仿制药的研究申报。下面进行具体介绍:1 BCS分类标准
BCS是根据药物的水溶解性以及渗透性对药物
服仿制药的申请,当然主要是局限在普通口服制剂。
FDA在2000年发布的指导原则《WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforIm2mediate2ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem》中根据BCS
进行分类的一种研究工具,为了保证分类的科学性,准确测定药物的溶解性和渗透性是首要前提。1.1 溶解性的测定 在BCS分类框架下,溶解性
的测定主要是考证药物在生理条件下的平衡溶解度。FDA指导原则
[2]
中对于溶解度的测定条件规
—1655—
分类提出了对于普通口服制剂免除生物等效性研究定的比较明确:①测定方法为药典规定的摇瓶法或
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为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜
而不是发生降解,研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。
多数情况下,一种实验方法已经可以说明药物的渗透性(如90%以上的药物可在尿中回收)。当一种方法不能确定药物的渗透性时,可采用2种不同的方法互相佐证。为了验证所建立渗透性测定模型的适用性,通常需要采用已知渗透性的内标物质同时进行试验,比如已经明确的高渗透性药物有安替比林、普萘洛尔、美托洛尔,低渗透性物质有甘露醇、PEG4000(渗透性为零)。
对于前体药物,其渗透性的测定取决于前体药物向活性药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为活性药物,则需测定前药的渗透性;反之,如果前药在胃肠道内已转化为活性药物,则应测定活性药物的渗透性。
根据FDA对于1995-2002年申报的172个药
[3]
物的BCS分类信息的回顾性分析可知,对于渗透性的测定,115个药物采用绝对生物利用度的方法,103个药物采用质量平衡法,5个药物采用体外表皮单层细胞培养通透性实验,其中部分药物同时采用了2种测定方法。以上结果提示人体试验方法更具有说服力,体外细胞培养方法由于需阐明药物的吸收机制、验证建立模型的有效性、选择适宜的内标物质等原因,虽然研究中应用较多,但在药品注册申报过程中应用较少。
如果以上研究显示≥90%的药物在小肠得以吸收,则药物可以定义为高渗透性药物,反之则定义为低渗透性药物。
2 不同管理当局对于BCS分类的认识
其他适宜的酸碱滴定法。②测定温度为(37±
1)℃。③测定介质为覆盖pH值1～7.5范围的水性介质,要求选取足够多的测定介质,以保证能够绘制pH2溶解度曲线。通常可根据所测药物的离子化特点进行测定介质的选择,例如当药物的解离常数(pKa)在3～5的范围内,就可以在pH=pKa,pH=pKa+1,pH=pKa-1,pH=1和pH=7.5的几种介质条件下进行溶解度的测定。一般应使用美国药典中规定的标准缓冲液进行溶解度的测定,将药物加入到缓冲液中后应对溶液的pH进行测定和校准。④考虑到方法可能的误差以及变异,每种介质中的测定需至少重复3次;所选择的测定方法应能够区分药物和可能的降解产物。
当药物的单次最高剂量与药物在以上介质中的溶解度的比值小于250mL时,则认为药物为高溶解药物。1.2 渗透性的测定 药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。
人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。质量平衡法是指采用经同位素或放射性元素标记的药物进行药代研究,考察药物的吸收程度。多数药物研究结果显示质量平衡法测定结果变异大,故一般应优先考虑采用其他方法。绝对生物利用度法是指以静脉注射给药为对照,测定口服给药后的绝对生物利用度,当绝对生物利用度大于90%时,则无需进一步考证药物在胃肠道中的稳定性。
其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据,如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究(通常适合于被动转运药物),使用人或动物肠组织样本进行体外通透性实验,体外表皮单层细胞培养通透性实验。考虑到药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解,
[2]
各管理当局相关指导原则的发布显示WHO、FDA、EMEA在药品研究注册申报过程中都接受了BCS的概念,但是三方对于如何准确定义药物的高溶解性和高渗透性有些差别,具体见表1。
表1 不同管理当局对于高溶解性和高渗透性的定义
不同管理当局
FDAEMEA
高溶解性
37℃条件下,药物单次最高剂量可溶解于250mLpH1～7.5的介质中37℃条件下,药物单次最高剂量可溶解于250mLpH1～8的介质中(通常
高渗透性
≥90%的药物在小肠得以吸收线性及完全的吸收
为pH1.0,4.6,6.8)
WHO
37℃条件下,药物单次最高剂量可溶解于250mLpH1.2～6.8的介质中
≥85%的药物在小肠得以吸收
三方将药物是否定义为高溶解性均是将溶解药
物单次最高剂量的介质体积和250mL进行比较,主—1656—
要是考虑到进行生物等效性研究时,一般都要求受试者同时饮用250mL水。从以上的对比可以看出,
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要来自公开发表的文献,如马丁代尔(Martindaleπs)、
默克索引(TheMerckIndex)和科学刊物。具体免除生物等效性研究的考虑思路由FIP研究发表在theJournalofPharmaceuticalSciences(http://www3.in2terscience.wiley.com/cgi2bin/jhome/68503813),也可以在FIP的网站(http://www.fip.org/)中查阅。第14版基本药品目录(EssentialMedicineList,EML)中的口服药物有132个,其中有81个药物可以进行明确分类,属于BCS分类Ⅰ的有39个,属于BCS分类Ⅱ的有13个,属于BCS分类Ⅲ的有26个,属于BCS分类Ⅳ的有3个。对于36个药物进行了不准确分类,由于渗透性信息的不充分,14个药物确定为BCS分类Ⅰ或分类Ⅲ,17个药物确定为BCS分类Ⅱ或者Ⅳ,由于溶解性信息的不充分,5个药物被确定为BCS分类Ⅲ或者Ⅳ。在BCS分类的基础上,根据药物所针对的适应证特点,提出WHO基本药物中有82个药物可根据相关规定考虑免除生物等效性研究,并提出了体外溶出测试的要求。本着避免不必要的临床研究,减少临床资源浪费的考虑,WHO提倡尽可能拓展BCS分类信息的应用,结合考虑其他有效体外测定手段,减少仿制产品体内生物等效性研究。3.3 EMEA EMEA对于药物批准的态度一向较FDA保守,对于基于BCS分类提出免除生物等效性研究指导政策提及甚少,惟有在“NoreForGuidanceOnInverstigationOfBioavailabilityAndBioequiva2
[6]
lence”中提及少量原则性意向。
尽管EMEA在已发布的指导原则中提出了基于BCS分类信息对于生物等效豁免的考虑,但是其中大多技术考虑要素都过于笼统,难以把握,导致工业界对其存在各式各样的理解。为了在欧盟内部制定一个合理并且统一的生物等效豁免申请程序,EMEA启动了一项计划,即在已有指导原则基础上增加一个关于生物等效豁免的附件,目的是希望通过政府部门对管理要求的澄清来给基于BCS信息提出生物等效豁免申请营造一个科学合理的申报环境。该项计划拟在2007年底拿出草案,然后用半年时间进行外部咨询和征求意见,再用3个月完成初稿。3.4 其他管理当局 尽管EMEA并未明确BCS分类信息在生物等效豁免中的具体考虑,但其成员国如德国、瑞典、荷兰都已经开始了基于BCS分类的
[7]
生物等效豁免批准。例如在瑞典已经根据BCS分类信息批准苯甲氧基青霉素、氢化泼尼松、对乙酰氨基酚、可待因、布洛芬口服固体制剂免除生物等效
—1657—
WHO对于高溶解和高渗透性的定义条件相对宽松。
对于高溶解性,测定介质由pH1～7.5或1～8缩小
至pH1.2～6.8,这是考虑到为了保证药物在胃肠道的吸收,药物应在达到空肠前就保持溶解状态。对于高渗透性,药物在小肠的吸收比例由90%放宽至85%,这样某些FDA定义为BCS分类Ⅲ的药物如对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、别嘌呤醇、拉米夫定、异丙嗪就可以归类为BCS分类Ⅰ。3 BCS分类在各管理当局的应用进展
3.1 FDA 自FDA于2000年颁布了BCS指导原
则后,美国制药工业协会和FDA于2002年9月联合组成了BCS工作小组,CDER于2004年3月成立了一个BCS委员会,专门对药品注册申请过程中提出的BCS分类信息进行评价。
根据2007年5月21-23日在美国NorthBe2thesda召开的“生物等效性以及BCS分类系统”的
[4]
研讨会发布信息,目前FDA已对25个产品进行了有关BCS信息的评估,其中16个药物被评估为BCS分类Ⅰ。25个产品中,有11个是新的化学实
体,其中有4个处于IND阶段,7个处于NDA阶段。25个产品中有14个为仿制药,其中有9个被确认为BCS分类Ⅰ。药品注册申报中,BCS分类信息的引入主要是用于支持研究过程中产品变更前后生物等效性研究的免除、临床用样品和上市样品生物等效性研究的免除、新增规格生物等效性研究的免除、不同规格间生物等效性研究的免除以及仿制药上市时生物等效性研究的免除。FDA也在考虑根据近期的研究进展适当放松BCS分类条件。
在FDA近期提出的CriticalPathInitiative活动计划中,基于BCS分类信息考虑口服仿制药生物等效豁免已成为目标之一。
3.2 WHO BCS所建立的理论基础是药物是以一定的速率通过肠粘膜吸收,吸收速率同肠粘膜表面的药物浓度有关,而药物浓度又同药物在体内的溶出行为有关。推理同样的体内溶出行为可以导致相同的吸收情况,最终达到相同的生物利用度。所以药物是否生物等效实际上就是一个溶出和吸收的问题。
WHO在FDA相关指导原则基础上,同FIP(Fed2erationInternationalPharmaceutical)合作,根据近年来的科学研究进展,对于基本药品目录中的口服药物进行了BCS分类,并从药物所针对的适应证和治疗特点进行了是否能够以体外溶出代替体内生物等效
[3]
性研究的评估。药物的溶解性和渗透性数据主
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vitrodrugproductdissolutionandinvivobioavailability[J].PharmRes,1995,12(3):413-420.
研究,在德国和荷兰发布了可免除生物等效性研究
的药品名称列表。
澳大利亚管理当局(TGA)和加拿大卫生部目前未出台明确的关于BCS信息应用的相关政策,但是在实际注册过程中已很大程度参考FDA和EMEA的相关政策。 展望
尽管目前有越来越多的药物基于BCS分类信息获准了体内生物等效性研究的免除,但是由于国际上对该问题的认知尚未达到统一,各大制药公司为了避免不同国家申报政策不同导致延迟批准的风险,BCS应用的推进仍较为缓慢。相信伴随着制药工业界和科学界对于BCS研究的不断深入,在药品研发过程中及时引入BCS信息并进行科学应用,可以缩短药物研究开发周期并节约研究费用,加速药品上市进程。
[作者简介] 张宁(1977-),女,硕士,主要从事药品的技
[2] USDepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAd2
ministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER).Guidanceforindustry:waiverofinvivobioavailabilityandbio2equivalencestudiesforimmediate2releasesolidproducts,basedonabiopharmaceuticsclassificationsystem[EB/OL].(2007-12-17).http://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htm.[3] RAMANASU.PermeabilityClassification:Regulatoryexperience
[EB/OL].(2007-05-21).http://www.aapspharmaceutica.com/meetings/files/90/14Uppoor.pdf.
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[7] BARENDSDM.BCS/BEinTheNetherlandsandEurope[EB/
OL].(2007-05-21).http://www.aapspharmaceutica.com/meetings/files/90/35Barends.pdf.
术审评工作。联系电话:(010)68585566-532,E2mail:flyzxg
@sina.com。
[通讯作者] 平其能(1946-),男,教授,博士生导师,主要从事药物制剂以及社会管理药学研究。联系电话:(025)
83271098,E2mail:pingqn@cpu.edu.cn。[ 参 考 文 献 ]
[1] AMIDONGL,LENNERNH,SHAHVP,etal.Atheoreticalba2
sisforabiopharmaceuticdrugclassification:thecorrelationofin
编辑:王宇梅/接受日期:2008-04-20
第二届全国医院药房建设与管理学术研讨会会议通知
由中国药学会医院药学专业委员会主办的“第二届全国医院药房建设与管理学术研讨会”拟于2008年11月7日-9日在北京举行。会议立足于运用现代管理观念和手段进行药房建设和人力资源管理,运用网络技术和信息技术提高医院药房服务水平;将探讨和交流医疗机构药房建设、流程创新和服务创新等方面的经验和体会。
大会主要报告:
11中国国家基本药物制度实施进展(国家药品监督管理局法规司司长领导)21香港医院药房现代化历程(香港医管局专
员 蒋秀珠)31台湾医院药学的发展(台湾荣民总医院药学部主任 周月卿)41日本医院药学介绍(北京大学第三医院药剂科主任 翟所迪)51医院药房现代化的路径与思考(北京大学第三医院药剂科副主任 张晓乐)61我院药房现代化建设的实践(解放军总医院药品保障中心主任 郭代红)71医药分开公众与专业人员调研报告(清华大学公共管理学院教授 沈群红)81医院药房现代信息与物流系统的探索(上海长海医院药学部主任 胡晋红)91高危药品管理与风险控制(北京协和医院药剂科主任 梅丹)101医院药房调剂工作的绩效管理(上海交通大学附属新华医院药剂科主任 张健)
学分:参会代表将被授予中国药学会Ⅱ类药学继续教育学分6分。地点:北京广电国际酒店(北京市西城区西便门外大街2号);时间:2008年11月7日报到,11月8日-9日会议。
联系人:宋彦平、蔡婧、钟燕;电话:(010)58699016/18/19/20/21/23-8000,58699025,58699392;传真:(010)58699035。
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