抗肿瘤药物的非临床评价（S9）
ICH三方协调指导原则
2009年10月29日进入ICH进程第四阶段
按照ICH程序，该指导原则由相关ICH专家工作组起草，已提交给各管理当局征求建议。在第4步的草稿形成后被推荐给欧盟、日本和美国管理当局采纳使用。
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S9 历史记录
最初版本 S9 历史 指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征询意见
现行第四阶段版本
S9 指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方的管理机构采纳 2009年10月29日 日期 2008年11月13日 2
抗肿瘤药物的非临床评价 ICH三方协调指导原则
在2009年10月29日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则已被推
荐给ICH三方的管理当局采纳。
目录
1. 前言 ....................................................................................................................................... 4
1.1 指导原则目的 .......................................................................................................................... 4 1.2 背景 .......................................................................................................................................... 4 1.3 范围 .......................................................................................................................................... 4 1.4 一般原则 .................................................................................................................................. 5
2. 支持非临床评价的研究 ....................................................................................................... 5
2.1 药理学 ...................................................................................................................................... 5 2.2 安全药理学 .............................................................................................................................. 6 2.3 药代动力学 .............................................................................................................................. 6 2.4 一般毒理学 .............................................................................................................................. 6 2.5 生殖毒性 .................................................................................................................................. 7 2.6 遗传毒性 .................................................................................................................................. 7 2.7 致癌性 ...................................................................................................................................... 7 2.8 免疫毒性 .................................................................................................................................. 8 2.9 光毒性试验 .............................................................................................................................. 8
3. 支持临床试验设计和上市的非临床数据 ........................................................................... 8
3.1 人体首次用药的起始剂量 ...................................................................................................... 8 3.2 临床试验中的剂量递增和最高剂量 ...................................................................................... 8 3.3 支持初期临床试验的毒理学研究期限和方案....................................................................... 8 3.4 支持后续临床试验和上市的毒理学给药期限....................................................................... 9 3.5 药物联合应用 ........................................................................................................................ 10 3.6 支持在儿童群体中试验的非临床研究 ................................................................................ 10
4. 其他考虑 ............................................................................................................................. 10
4.1 共轭结合药物 ........................................................................................................................ 10 4.2 脂质体产品 ............................................................................................................................ 10 4.3 药物代谢物评价 .....................................................................................................................11 4.4 杂质评价 .................................................................................................................................11
5. 注释 ..................................................................................................................................... 11
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1. 前言
1.1 指导原则目的
本指导原则的目的是提供信息以帮助在抗肿瘤药物研发中设计合适的非临床研究计划。本指导原则也为非临床评价提供了建议，以支持抗肿瘤药物开展用于治疗晚期且治疗选择有限的患者的临床试验。
本指导原则旨在促进和加速抗肿瘤药物研发，避免给患者造成不必要的不良作用，同时避免不必要使用动物（遵循3R原则（减少/优化/替代））和其它资源的使用。
适当情况下，在抗肿瘤药物研发中应考虑其他ICH指导原则中所描述的原则。本文件中描述了与其他指导原则不一致的非临床试验推荐的特殊情况。 1.2 背景
由于恶性肿瘤危及生命，死亡率较高，而现有治疗措施的疗效有限，因此迫切需要为患者提供新的有效的抗肿瘤药。
关于支持抗肿瘤药物开展用于治疗晚期且治疗选择有限的患者临床试验所需的非临床试验设计和实施，目前尚没有国际可接受的意向（objective）或建议。进行非临床评价可用于：
1）确定药物的药理学特性
2）确定一个首次人体暴露的安全起始剂量水平
3）了解药物的毒理学特征（例如：确定靶器官、暴露-反应关系和可逆性）。 在抗癌药的研发中，临床试验常纳入病情进展性且致命性的肿瘤患者。此外，这些临床试验中的剂量水平常常接近或者等于不良反应剂量水平。鉴于这些原因，抗肿瘤药物非临床研究设计中所需的试验类型、时间安排和灵活性可能与其它药物的研究设计不同。 1.3 范围
本指导原则为拟用于治疗严重和威胁生命的肿瘤患者的药物提供信息。鉴于此目的，患者人群通常是指晚期癌症患者。
本指导原则适用于小分子和生物技术药物，不论其给药途径如何(任何给药途径的小分子和生物技术药物？)。本指导原则中描述了与用于晚期肿瘤患者的抗肿瘤药物研发相关的非临床研究类型和时间安排，并且在合适时，参考了其他指导原则。本指导原则也描述了在现有治疗无效或耐药，或者现有治疗被认为无法带来获益的晚期患者人群
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上进行早期临床试验时所需的最基本考虑。支持I期临床试验的非临床资料和I期临床资料通常足以充分支持进行II期临床试验，并支持进入晚期癌症患者的一线或二线治疗。该指导原则也描述了在用于晚期肿瘤患者的后续临床试验期间进一步收集非临床研究资料。当抗肿瘤药物要在预期生存期较长的肿瘤患者人群进一步研究时（如为降低肿瘤复发风险而进行长期给药的制剂），其他非临床试验的推荐和时间安排依赖于已有的非临床和临床资料，以及已观察到的毒性特征。
本指导原则不适用于拟用于预防癌症，改善症状或化学疗法的副作用，拟在健康志愿者中进行研究的药物，疫苗，细胞或基因治疗。如果临床试验纳入了健康志愿者，应遵循ICH M3指导原则。本指导原则不包含放射性药物，但其中的一些原则可用于此类药物。
1.4 一般原则
每种新药研发都要求根据拟定人体使用来设计试验，以阐明其药理学和毒理学特性。为了阐述与药物相关或与人体使用方式相关的新特性，可能需要对“标准”的非临床试验方案进行调整。
在研发过程中生产工艺可能会发生改变。但是非临床研究中所用的活性药物应明确描述其特性，并且应能够代表临床受试品。
一般来说，用于支持药物研发的非临床安全性研究应按照药物非临床研究质量管理规范进行。
2. 支持非临床评价的研究 2.1 药理学
在I期研究之前，应当进行作用机理、给药方案依存性(schedule defendencies)以及抗肿瘤活性的初步研究。应当根据作用靶标和作用机理选择合适模型，但是不必采用与临床研究相同的肿瘤类型。
这些研究可以：
提供机制的非临床证据
指导给药时程（schedule）和剂量递增计划 为试验动物种属选择提供信息
帮助起始剂量的选择，适宜的情况下还有助于研究性生物标记的选择。 当相关时，证明药物联合应用的合理性
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理解药物的次要药效学将有助于人体安全性评价，针对这些次要药效特性应进行合适的研究。
2.2 安全药理学
在开始临床试验之前，应当获得药物对重要器官功能影响（包括心血管、呼吸和中枢神经系统）的评价信息，这些参数可纳入到一般毒理学试验中。通常认为在非啮齿类动物上进行了给药后的详细临床征状观察及合适的心电图检查已经足够。为支持在晚期肿瘤患者上进行试验时，不要求进行单独的安全药理学研究。当确定有会导致患者有明显其他风险的特殊的担忧时，应考虑进行ICHS7A和/或S7B指导原则中所描述的合适的安全药理学研究。若不存在特殊担忧，为支持临床试验或上市，可不要求进行这些试验。
2.3 药代动力学
在非临床试验中所用动物种属上进行有限的药代动力学参数评价（如血浆/血清药物浓度峰值、曲线下面积（AUC）和半衰期），这有助于I期研究中的剂量选择、时程安排（schedule）和剂量递增。动物中药物的吸收、分布、代谢和排泄的更进一步信息通常应在临床试验时平行开展。
2.4 一般毒理学
在晚期肿瘤患者中进行I期临床试验的主要目的是评价药物的安全性。I期临床试验评价包括剂量递增至最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。为支持抗肿瘤药物的临床应用，确定无毒性反应剂量水平（NOAEL）或无反应水平（NOEL）的毒性试验被认为不是必需的。鉴于药物的毒性在很大程度上受到给药时程的影响，近似的临床给药时程应在毒理学试验中进行评估。进一步的讨论见本文3.3和3.4节。
应对毒性的恢复性进行评价，以了解严重的毒性反应是否可逆。当在近似临床暴露量下出现严重毒性，且通过科学评价难以预测是否恢复时，要求进行包含有未给药的停药恢复期。该科学评价应包括病理学损伤的程度和严重性、受影响器官系统的再生能力。如果要求进行含恢复期的试验，为支持临床研究，应在其之前获得该试验结果。通常，完全的恢复并不是必需的。
对于小分子药物，一般毒理学试验通常包括啮齿类和非啮齿类动物的试验。根据具体问题具体分析的原则，在某些情况下，采用替代试验方法也是合适的（如对于靶向于快速分裂细胞的遗传毒性药物，如果啮齿类动物是相关种属，则在一种啮齿类动物中开
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展重复毒性试验可认为已经足够）。对于生物药物，参见ICH S6对动物种属数量的要求。
在适当情况下应进行毒物代谢动力学评价。
2.5 生殖毒性
对于已经怀孕或可能怀孕的患者，为了阐明药物对正在发育的胚胎或胎儿的潜在风险，应进行胚胎-胎儿毒理学评价。在提交上市申请时，应提供抗肿瘤药物的胚胎-胎儿毒性试验资料，但是，为支持拟用于晚期肿瘤患者药物进行临床试验，这些试验被认为不是必需的。对于那些有遗传毒性且在一般毒理学试验中以快速分裂细胞（如crypt细胞、骨髓）为靶标的药物，或者归属于可引起生殖毒性的经典类型的药物，在进行上市申请时，这些生殖毒性试验也被认为不是必需的。
对于小分子药物，胚胎-胎儿毒性试验应在ICHS5（R2）指导原则中所述的两种动物种属中进行。当胚胎-胎儿发育毒性试验显示为胚胎-胎儿致死性或致畸性的阳性结果时，不需要在另外的动物种属上进行确证性试验。
对于生物药物，在一种药理相关动物种属进行评估通常已经足够。可通过器官形成期的毒性评价来进行评估或根据ICH S6来设计试验进行评估。若有科学依据，替代方法也可能被认为是合适的。替代方法包括通过文献资料来进行评估，对生物药物的胎盘转运，直接或间接作用，或其它因素进行评估。
拟用于晚期癌症患者的药物临床试验或上市申请无需生育力和早期胚胎发育毒性试验的支持。从一般毒理学试验中获得的关于药物对生殖器官的影响信息应作为对生育力损害作用的基础评估。
拟用于晚期癌症患者的药物临床试验或上市申请通常无需围产期毒性试验的支持。
2.6 遗传毒性
对于拟用于治疗晚期癌症患者的药物来说，遗传毒性试验不是支持其进行临床试验所必需的。为了支持上市申请（见ICH S2）应进行遗传毒性试验。对于生物药物，应遵循ICH S6中所述的原则。如果体外试验结果为阳性，可能不要求进行体内试验。
2.7 致癌性
抗肿瘤药物致癌性评价的适用性在ICH S1A指导原则中做了描述。支持拟用于治疗晚期癌症患者的药物上市申请时，通常认为无需进行致癌性试验。
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2.8 免疫毒性
对于大多数抗肿瘤药物，认为在一般毒理学试验中的设计内容足以评价潜在的免疫毒性和用于支持上市。对于免疫调节类药物，试验设计可包括附加的终点指标如（如流式细胞仪的免疫表型分析）。 2.9 光毒性试验
应在I期临床试验前，根据药物的光化学特性及该化学分类的其他药物信息开展初步的潜在光毒性评估。如果对这些资料进行评估后提示有潜在风险，则对门诊患者的试验，应采取合适的保护措施。如果根据非临床资料或临床经验，无法充分评价其光毒性风险，在上市前应提供符合ICH M3所述要求的光毒性安全性评估。
3. 支持临床试验设计和上市的非临床数据 3.1 人体首次用药的起始剂量
选择起始剂量的目标是确定预期出现药理作用且有合理安全性的剂量。应运用所有可获得的非临床数据（例如药代动力学、药效学和毒性）科学论证起始剂量的合理性，并且应基于不同方法选择起始剂量（注释2）。对于大多数全身给药的小分子药物来说，动物剂量与人体等效剂量的种属间换算通常当以人体表面积的标准化为基础（类比法）。对于生物小分子药物，根据体重、AUC或其它暴露参数来进行种属间比例转换可能是合适的。
对于具有免疫激动剂特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用最低预期生物学效应水平（MABEL）。
3.2 临床试验中的剂量递增和最高剂量
一般来说，肿瘤患者临床试验中研究的剂量递增或最高剂量不应受到非临床研究中最高剂量或暴露量的限制。当在非临床毒理学研究中观察到严重的毒性具有陡峭的剂量-或暴露—反应曲线，或者当严重毒性缺乏预示性标志时，应当考虑比常规剂量递增更小的递增（较小的递增，而不是成倍增加）。
3.3 支持初期临床试验的毒理学研究期限和方案
在I期临床试验中，可根据患者的反应继续对患者治疗，在这种情况下，不需为了
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支持进一步的治疗进行比已完成毒性试验给药期限更长的一个新的毒性试验。
为了适应初始临床试验中可能使用不同的给药剂量方案，应当选择合适的非临床研究设计。不要求毒性研究完全按照临床试验方案来进行，但毒性研究信息应充分支持临床给药剂量、时程和提示潜在的毒性。例如，一种可考虑的因素是试验动物种属的半衰期和预计的（或可知的）人体的半衰期。其它因素可包括暴露量评估、毒性特性、受体饱和等。表1中提供了对于抗肿瘤药物通常采用的非临床试验给药方案的实例，其可应用于小分子药物或生物药物。当可获得的毒性信息不能支持临床给药方案的改变时，在单一动物种属中进行附加的毒理学试验通常是足够的。 表1：支持初期临床试验的抗肿瘤药物研究方案示例 临床方案 每3-4周1次 每天1次，持续5天，每3周重复1次 每天1次，持续5～7天，隔周重复1次 每周1次，持续3周，间隔1周 每周2次或3次 每天1次，连续进行 每周1次，连续进行 1
非临床给药方案1,2,3,4 单剂 每天1次，持续5天 每天1次，持续5～7天，隔周进行（2剂周期） 每周1次，持续3周 每周2次或3次，持续4周 每周1次，持续28天 每周1次，4～5剂 表1中描述了给药时相。应根据预期的毒性特征和临床方案科学证明非临床试验中进行毒理学评估
的时间安排的合理性。例如，应予考虑，为检查早期毒性在给药后早期处死动物，以及为检查迟发毒性的出现，在较晚期处死动物。
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. 关于非临床毒性试验与临床方案相关性的灵活考虑关系中的灵活性，见本文3.3。 . 本表中的给药期限没有规定恢复期，关于恢复期见本文2.4部分和注释1。
本表中的给药方案，对于具有广泛的药理作用、长半衰期或过敏反应潜力的分子，应进行适当调
4.
整。此外，应考虑评估免疫原性的潜在作用（见ICH S6）。
3.4 支持后续临床试验和上市的毒理学试验给药期限
支持I期的非临床资料和I期临床试验资料通常足以支持药物在晚期肿瘤患者中推进至II期临床试验并进入二线或一线治疗。为了支持用于晚期癌症患者的抗肿瘤药物的继续开发，在III期试验开始之前应提供符合拟定临床方案的为期3个月的重复给药毒性试验结果。对于拟用于晚期肿瘤的大多数抗肿瘤药物来说，为期3个月的非临床毒性试验被认为足以支持上市。
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当考虑改变临床方案时，应对已有的临床资料进行评估以支持方案变更的合理性。如果仅临床资料不能支持临床方案变更，应考虑3.3节中讨论的因素。 3.5 药物联合应用
计划联合应用的药物应在毒理学评价中进行良好的单独研究。在临床研究开始之前，应提供支持联合用药合理性的资料。通常，拟用于治疗晚期肿瘤患者药物的联合用药没有必要进行毒理试验评价其安全性。如果药物的人体毒性特征已阐明，通常认为无需进行评价药物联用的非临床试验。对于联合用药中的至少一个化合物仍处于在早期研发阶段（即其人体毒性特征尚未阐明）的研究，应提供一个药理学试验以支持联合用药的合理性。这个试验应在在设定的安全性终点指标（如死亡率、临床征状和体重）下，证明增加活性但毒性没有明显的提高。应当根据可获得的信息决定是否必要进行一个针对性的联合用药的毒理试验。
3.6 支持在儿童群体中试验的非临床研究
在儿科患者中进行研究的大多数抗肿瘤药物的一般范例是：首先确定在成人群体中的相对安全剂量，然后在初步的儿科临床试验中评估该剂量的分数倍剂量。本文其它部分列出的非临床试验推荐也适用于该儿科群体。一般不会为了支持儿科肿瘤患者纳入癌症治疗而在幼年动物中开展试验。只有在认为人体安全性数据和以往的动物试验数据不足以评价拟用在儿童组中的安全性时，才考虑在幼年动物中进行试验。
4. 其他考虑 4.1 共轭结合药物
共轭药物是与诸如蛋白质、脂质或糖等载体分子共价结合的药物。共轭药物的安全性评价是主要关心的问题。包括所用交联剂在内的非共轭体的安全性评价可能比较有限。应提供共轭药物在试验动物种属和人血浆中的稳定性。共轭药物给药后，共轭与非共轭物质都应进行毒物代谢动力学评价。
4.2 脂质体产品
如果已经对未脂质化的药物进行了充分研究，则没有必要对脂质体产品进行全面评价。当可行时，安全性评价应包括对脂质体产品的毒理学评价及和未脂质化的药物和载体的有限评价（如毒理学试验中的单个分支组）。此处描述的原则也适用于其它类似的
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载体。合适情况下应进行毒物代谢动力学研究如果可能，脂质体药物给药后，应对脂质体化合物和游离型化合物两者都进行毒物代谢动力学评价。
4.3 药物代谢物评价
有些情况下，在人体中已鉴别的代谢产物未能在非临床研究中得到。对于晚期癌症患者，不必对于这些代谢物，开展单独的毒理评价。
4.4 杂质评价
众所周知，杂质标准是以可忽略的风险为基础来建立的，该内容在ICH Q3A和Q3B进行了讨论。抗肿瘤药物可接受超过ICH指导原则中确定的杂质限度水平，但应在上市申请时证明其合理性。证明合理性时需考虑到治疗的疾病和患者人群、母体药物特性（药理学特性、遗传毒性、致癌性等）、治疗期限和生产过程中杂质降低的影响。此外，定量评估可包括与临床水平相关的非临床试验中的给药剂量或浓度的考虑。对于遗传毒性杂质，可根据肿瘤的生命危险程度的增加来采取多种方法以建立限度标准。这种限度可能不适用于拟用于晚期肿瘤患者的药物，应考虑上述理由以设置更高的杂质限度。如果杂质也是动物和/或人体中的代谢物，通常是可接受的。
5. 注释
1. 对于非啮齿类动物试验，给药组通常至少包括3只动物/性别/组，如可能，另设2只/性别/组作为恢复组（见本文2.4）。一般应采用两个性别的动物，如果采用特定的单性别应证明其合理性。
2. 对于多数小分子，常用方法是将啮齿类动物的STD 10（10%的动物出现严重毒性反应剂量）的1/10作为起始剂量。如果非啮齿类动物是合适种属，则认为HNSTD（最高无严重毒性剂量）的1/6是合适的起始剂量。HNSTD定义为不会导致致命性体征、危及生命的毒性或不可逆结果的最高剂量水平。
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