γδT细胞在类风湿性关节炎中的研究进

中华实用儿科临床杂志２０１４年１１月第２９卷第２１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ａｐｐｌ　Ｃｌｉｎ　Ｐｅｄｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　２０１４，Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．２１　专家论坛·　Ｔ细胞在类风湿性关节炎中的研究进展　张伟　李莎　【摘要】类风湿性关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）是一种常见的、系统性自身免疫性疾病，以慢性关节炎　症、骨和软骨侵蚀及滑膜组织增生为特征，目前关于ＲＡ的发病机制尚未明确。＂ｙ８Ｔ细胞是近年来人们新认识　的一种表型和功能独特的Ｔ淋巴细胞亚群，外周血中　８Ｔ细胞仅占１％～１０％，但在黏膜上皮组织中含量丰　富，是固有免疫和适应性免疫的桥梁。研究显示＂ｙＳＴ细胞可通过发挥抗原提呈功能、产生前炎性因子、Ｂ淋巴　细胞辅助功能和免疫调节作用参与ＲＡ的发病机制。　【关键词】　８Ｔ细胞；类风湿性关节炎；自身免疫性疾病　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ俩＿Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｚｈａｎｇ　Ｗｅ　，Ｌ　Ｓｈａ．Ｄｅ—　ｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ　Ｗｏｍｅｎ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ　Ｓ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｅｎｇｄｕ　６１００９１，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：Ｚｈａｎｇ　Ｗｅｉ，Ｅｍａｉｌ：ｇｃｚｈａｎｇｗｅｉ＠１６３．ｃｏｍ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）ｉｓ　ａ　ｃｏｍｍｏｎ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｎ—　ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｊｏｉｎｔｓ，ｂｏｎｅ　ａｎｄ　ｃａｒｔｉｌａｇｅ　ｅｒｏｓｉｏｎ，ｓｙｎｏｖｉａｌ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＲＡ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｃｌｅａｒ．　８Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ａｒｅ　ａ　ｎｅｗ　ｋｉｎｄ　ｏｆ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ｓｕｂｓｅｔｓ，ｗｈｉｃｈ　ｍａｉｎｌｙ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｕｃｏｓａｌ　ａｎｄ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｔｉｓｓｕｅ　ａｎｄ　ａｃｃｏｕｎｔ　ｆｏｒ　１％一１Ｏ％ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ．ａｎｄ　ｂｒｉｄｇｅ　ｉｎｎａｔｅ　ａｎｄ　ａｄａｐｔｉｖｅ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ．　８Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｐｌａｙ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＲＡ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｇｅｎ—ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　ｃａｐａｃｉｔｙ，ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｄ　ａｕｘｉｌｉａｒｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｂ　ｃｅｌｌｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　７８Ｔ　ｃｅｌｌｓ；Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　８Ｔ细胞是１９８６年在发现Ｔ淋巴细胞受体（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｒｅｃｅｐ—　ｔｏｒ，ＴＣＲ）　链基因后被确认的，是一种表型和功能独特的Ｔ淋　巴细胞亚群…。７８Ｔ细胞活化无需依赖抗原提呈细胞（ＡＰＣ），　也不受主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）限制，可直接识别抗原并　应答，故将７８Ｔ细胞归为固有免疫细胞，因为ＴＣＲ基因重排导　致的连接多样性使得＇，／ＳＴ细胞又具备部分记忆性免疫特征，所　以＂，／ＳＴ细胞被认为是固有免疫和适应性免疫的桥梁　Ｊ。　早期有关＂，／ＳＴ细胞的研究主要在抗感染、抗肿瘤领域，近　来研究显示３，８Ｔ细胞在自身免疫性疾病，尤其是类风湿性关节　胸腺中发现　。因为未经过典型的胸腺分化过程，＂ｙＳＴ细胞在　表达成熟的ＣＤ４和ＣＤ８分子前即离开胸腺进人外周，所以绝大　多数为ＣＩＭ—ＣＤ８一双阴性细胞，仅少数为ＣＤ８　细胞。外周血　中＂，／ＳＴ细胞仅占０．Ｏ１～０．１０，但在黏膜上皮组织中含量丰富。　人类＂ｙＳＴ细胞根据８链Ｖ区基因的表达可以分为３类　：　第１类是ＶＳ１　Ｔ细胞，主要分布于呼吸道和消化道上皮组织　中，可识别ＭＨＣ　Ｉ类分子相关基因Ａ／Ｂ（ＭＩＣ—Ａ／Ｂ）等简单多　肽、热休克蛋白（ＨＳＰ）、脂类抗原等，具有维持上皮组织的完整　性和免疫监视等功能。第２类是Ｖ８２　Ｔ细胞，该类细胞ＴＣＲ　同时表达　（也称为ＶＴ２）基因，主要存在于外周血和淋巴结　炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）发病中发挥重要作用。ＲＡ是一种　常见的、系统性自身免疫性疾病，主要累及四肢关节，世界范围　内该病的发病率为０．５％～１．０％，每年约有４００万新增病　例　，ＲＡ发病机制尚未明确，目前研究提示３＇８Ｔ细胞在ＲＡ发　中，健康成人外周血中５０％一９０％的－／，ＳＴ细胞为Ｖ＂ｙ９Ｖ８２　Ｔ细　胞。这类细胞能被小分子磷酸化的非肽类抗原［如异戊烯焦磷　酸（ＩＰＰ）］、ＨＳＰ、脂类抗原刺激增殖，活化后参与自身免疫性疾　病的发生、抗感染免疫和抗肿瘤免疫。第３类是Ｖ８３　Ｔ细胞，　这类细胞只占外周血Ｔ淋巴细胞总数的０．２％，但在肝脏组织　及白血病、部分慢性病毒感染患儿体内数量丰富，植物血凝素　（ＰＨＡ—Ｐ）和白细胞介素（ＩＬ）－２刺激可使该类细胞活化扩增，识　别并杀灭ＣＤ１ｄ　靶细胞，释放Ｔｈｌ、Ｔｈ２、Ｔｈｌ７细胞因子，促进树　突状细胞成熟，具有类似自然杀伤Ｔ（ＮＫＴ）细胞功能　Ｊ。　病中发挥启动和保护的双重作用。因为幼年特发性关节炎　（ＪＩＡ）基本病理变化在很多方面与ＲＡ相同，部分病例表现类似　ＲＡ，所以，　８Ｔ细胞在ＲＡ中的研究进展，可作为ＪＩＡ研究的借　鉴。　１　Ｔ细胞概述　根据ＴＣＲ的不同表达，Ｔ淋巴细胞分为ａ　３ＪＴ细胞和＾ｙ８Ｔ细　胞两大类。７８Ｔ细胞ＴＣＲ是由　链和８链组成的异二聚体，同　ＴＣＲ　ｄＢ和免疫球蛋白的结构类似，ＴＣＲ　链基因由可变区　（Ｖ）、连接区（Ｊ）和恒定区（Ｃ）基因组成，ＴＣＲ　８链基因由Ｖ区、　多样区（Ｄ）、Ｊ区和ｃ区基因组成。在发育过程中，＂，／ＳＴ淋巴细　胞先于ｃｔ［３Ｔ淋巴细胞出现，＇ｙＳＴ细胞最早可以在第１４天的胚胎　鼠类常用来建立ＲＡ研究的动物模型，鼠类＂，／ＳＴ细胞根据　链Ｖ区基因的表达可以分为Ｖ，，／１、Ｖｙ２、Ｖ　、Ｖ，，／５ＶＳ１、　Ｖ－／６ＶＳ１、Ｖ＇／，７　Ｔ细胞等亚群。　２　’细胞在ＲＡ发病中的致病作用　尽管多种免疫细胞和分子被证实参与了　２．１抗原提呈功能ＲＡ的关节炎性反应和组织破坏，但抗原特异性Ｔ淋巴细胞的　ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２ｏ９５　４２８Ｘ．２０１４．２１．００２　激活始终被认为是ＲＡ发病起始和进展的中心环节　。ＡＰＣ是　Ｔ淋巴细胞活化、产生免疫应答的必备条件，ＲＡ患者的滑膜组　织中含有大量成熟的ＡＰＣ和Ｔ淋巴细胞，ＡＰＣ和Ｔ淋巴细胞间　作者单位：６１００９１成都市妇女儿童中心医院肾脏内科　通信作者：张伟，Ｅｍａｉｌ：ｇｅｚｈａｎｇｗｅｉ＠１６３．ａｏｍ　中华实用儿科Ｉ临床杂志２０１４年１１月第２９卷第２１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ａｐｐｌ　Ｃｌｉｎ　Ｐｅｄｉａｔｒ。Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１４。Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．２１　１６０５·　的相互作用在启动和放大Ｔ淋巴细胞介导的免疫反应中必不　可少　Ｊ。人类Ｖ　Ｖ８２　Ｔ淋巴细胞被ＩＰＰ激活后，上调淋巴归　巢受体（ＣＣＲ７）和共刺激分子［如人类白细胞抗原－ＤＲ　（ＨＬＡ—ＤＲ）、ＣＤ　。、ＣＤ　、ＣＤ　和ＣＤ　］的表达，具有类似专职　淋巴细胞活化、分泌炎性因子、产生自身抗体或免疫调节等功能　参与ＲＡ的发病机制Ｅ２ｏ］。滤泡辅助性Ｔ淋巴细胞（硼　）是一群　参与调控Ｂ淋巴细胞增殖和抗体产生的重要效应性Ｔ淋巴细　胞，趋化因子受体５（ＣＸＣＲ５）是其特异性细胞表面标志。Ｃａｅ—　ＡＰＣ的功能，辅助ｃ，１３Ｔ细胞的活化增殖　Ｊ，研究还发现，ＡＰＣ样　功能的　８Ｔ细胞较单核细胞源性树突状细胞具有更强的抗原　提呈效能　。ＲＡ患者关节滑液中异质性　８Ｔ细胞水平（２０％　左右）明显高于外周血中　８Ｔ细胞的含量，其中效应记忆型　（ＣＤ　ＲＡ—ＣＤ：　一）Ｖ－ｙ９　Ｖ８２　Ｔ细胞占绝大多数，由于该Ｔ淋巴细　胞表达更多的ＨＬＡ—ＤＲ和ＣＤ　分子，其抗原提呈的潜能更大，　将与疾病关联的病毒肽、自身抗原肽提呈给ＣＤ４　Ｔ淋巴细胞，　不断激活ＣＤ４　Ｔ淋巴细胞而导致患者关节持续性慢性炎性反　应　Ｊ。鼠类＾ｙ８Ｔ细胞同样也具有ＡＰＣ样功能，用光感受器间维　生素Ａ类结合蛋白（ＩＲＢＰ）１～２０免疫接种小鼠，从其脾脏和淋　巴结中分离出的　８Ｔ细胞，经ＩＲＢＰ　１～２０和ＩＬ一２３激活后，　８Ｔ　细胞表达ＭＨＣ　１１类抗原、ＣＤ　和ＣＤ　并发挥抗原提呈功　能　。上述研究提示，受累关节滑膜中的　８Ｔ细胞数量增多，　通过发挥ＡＰＣ作用，将抗原信号不断提呈给抗原特异性Ｔ淋巴　细胞，介导关节炎症的发生发展。　２．２产生前炎性因子。促进炎性反应　ＩＬ一１７、肿瘤坏死因子－　（ＴＮＦ．　）和干扰素一＾ｙ（ＩＦＮ一　）在ＲＡ发病机制和病理生理过程　中，诱导关节周围炎性细胞浸润、启动瀑布式炎症级联反应，参　与组织损伤，已被广泛的动物实验和临床研究所证实，阻断和　封闭相应的炎性因子能明显改善ＲＡ的临床症状和预后　。　Ｖ７９Ｖ￣２　Ｔ细胞将ＴＣＲ作为模式识别受体来识别抗原刺激，迅　速活化并表达高水平的ＴＮＦ一　和ＩＦＮ一　＿ｌ　，在自身免疫性疾病　中　８Ｔ细胞同时也是产生ＩＬ一１７的重要细胞　。ＲＡ实验动物　模型胶原诱导性关节炎（ＣＩＡ）小鼠引流淋巴结和关节内存在　ｖ－ｙ４／ｖ８４　Ｔ细胞，该类细胞活化后绝大多数能分泌ＩＬ一１７，尽管　ＩＬ一１７　Ｖ　／Ｖ８４　Ｔ细胞数量少，但其释放的ＩＬ一１７的量等同甚　至超过细胞数量占明显优势的ＩＬ－１７　ＧＩＮ　ｃ，１３Ｔ细胞，用抗Ｖ　单克隆抗体清除Ｖ－／４／Ｖ￣　Ｔ细胞，关节病变明显改善，同时抗　胶原抗体ＩｇＧ和ＩｇＧ２ａ水平显著下降，该研究提示Ｖ　／Ｖ６４　Ｔ　细胞是ＣＩＡ重要的致病细胞，通过分泌ＩＬ一１７参与ＣＩＡ的发病　及进展　。Ｉｔｏ等　报道，在ＣＩＡ小鼠肿胀的关节中，ＩＬ一１７　８Ｔ细胞的数量是Ｔｈｌ７细胞的４倍多，ＩＬ一１７　８Ｔ细胞是ＩＬ一１７　的主要源泉，且ＩＬ．１７　８　Ｔ细胞的数量的增多伴随着病变活　动。该研究小组同时发现，可能由于ＲＡ患者接受药物治疗抑　制了ＩＬ一１７　＾ｙ６Ｔ细胞的活性，在ＲＡ患者滑膜组织中几乎没有　发现ＩＬ一１７　７８Ｔ细胞，而ＩＦＮ－＾ｙ　８Ｔ细胞含量丰富。以上研究　提示　８Ｔ细胞通过释放前炎性因子加重关节病变，在ＲＡ的发　病过程中起重要作用。　但ＰＮｌｉｎｇｅｒ等　研究结果与上述研究不同，尽管在ＣＩＡ小　鼠病变关节中ＩＬ．１７　８Ｔ细胞和Ｔｈｌ７细胞的数量相同，均可通　过分泌ＩＬ一１７诱导破骨细胞形成，清除这２种细胞后发现，Ｔｈｌ７　细胞在诱导破骨细胞介导关节破坏方面的作用明显强于　８Ｔ　细胞的作用；在ＲＡ病变关节活检组织中，与　８Ｔ细胞相比，　Ｔｈｌ７细胞数量及分布均明显有利于破骨细胞的集聚和关节破　坏；认为在介导ＣＩＡ小鼠和ＲＡ患者关节病变过程中，起主要作　用的为Ｔｈｌ７细胞而不是　８Ｔ细胞。出现２种不同的研究结论，　可能与病变处于不同时期、研究的细胞亚类不同有关。　２．３　Ｂ淋巴细胞辅助功能Ｂ淋巴细胞通过抗原提呈辅助Ｔ　ｃａｍｏ等　发现，在健康人外周血和二级淋巴组织（如扁桃体）　中Ｖ￣／９Ｖ８２Ｔ细胞可表达ＣＸＣＲ５，扁桃体中的ＣＸＣＲ５　Ｖ－／９Ｖ８２Ｔ　细胞同时表达ＣＤ：　、ＨＩＪＡ．ＤＲ、ＣＤ　Ｌ、可诱导共刺激分子（ＩＣＯＳ）　等共刺激分子，提示该类细胞参与扁桃体的免疫反应；抗原刺激　后，ＣＸＣＲ５　Ｖ　Ｖ８２Ｔ细胞产生大量ＩＬ－４和ＩＬ一１０，共培养　ＣＸＣＲ５　Ｖ　Ｖ８２Ｔ细胞和Ｂ淋巴细胞后，ＩｇＣ、Ｉｇａ和ＩｇＭ的产生　明显增加，提示Ｖ７９Ｖ￣２Ｔ细胞具有Ｔｆｈ细胞样功能。此外，　ＩＬ一２１能够诱导Ｖ７９Ｖ８２Ｔ细胞上调表达Ｂｅｌ－６（调控Ｔ玎１细胞转　录的必备因子）、ＩＣＯＳ、ＣＤ　Ｌ、ＣＸＣＲ５及ＣＸＣＬ一１３（Ｂ细胞聚集　趋化因子），使Ｖ＇／，９Ｖ￣２Ｔ细胞的Ｂ淋巴细胞辅助功能上调，抗体　产生增加　。推测＾ｙ８Ｔ细胞可发挥Ｂ淋巴细胞辅助功能，促进　Ｂ淋巴细胞活化，参与关节病变的发生发展。　３　Ｔ细胞在ＲＡ发病中的免疫调节作用　调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）抑制自身反应性应答，维持免疫耐受　及平衡，其数量、功能异常在ＲＡ发病过程中起重要的调节作　用。除Ｔｒｅｇ外，最近研究发现在体外培养环境中加入转化生长　因子．１３（ＴＧＦ．１３），７８Ｔ细胞在增殖过程中同时伴有明显Ｆｏｘｐ３　表达上调，并能抑制自身其他免疫细胞的增殖，提示＾ｙ８Ｔ细胞　也具有免疫调节特性　。ｓｕ等　报道，ＲＡ患者经过　锝一亚　甲基二磷酸盐治疗后，临床病情缓解，红细胞沉降率（ＥＳＲ）、ｃ　反应蛋白（ＣＲＰ）和疾病活动指数２８（ＤＡＳ２８）评分明显下降，外　周血中ＣＤ３　＾ｙ８Ｔ细胞和ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｆｏｘｐ３　Ｔｒｅｇｓ比例明显升　高，血清ＴＧＦ．１３水平显著上调，促炎因子ＴＮＦ—ｏｒ．和ＩＬ－６水平显　著下降。有趣的是，疾病指数下降、血清ＴＧＦ一１３水平上调均与　ＣＤ３　＾ｙ８Ｔ比例上调呈正相关，而与ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｆｏｘｐ３　Ｔｒｅｇｓ细　胞比例上调均无相关性。因此推测，经过　锝一亚甲基二磷酸盐　治疗，ＴＧＦ．１３诱导产生的具有免疫调节功能的＾ｙ８Ｔ细胞的作用　超过了ＣＤ４　ＣＤ　Ｆｏｘｐ３　Ｔｒｅｇｓ，成为该特殊环境下的主要免　疫调节细胞。　ＲＡ增生的滑膜组织中，成纤维样滑膜细胞（ＦＬＳ）是最主要　的组成细胞之一，在异常活化增殖的同时，可以分泌多种前炎性　因子和基质降解酶侵蚀和破坏临近的软骨和骨，是介导关节破　坏和滑膜炎症的主要效应细胞。从系统性硬化患者体内分离出　来的ＦＬＳ和Ｖ，ｙ９Ｖ８２Ｔ细胞，在体外共同培养，Ｖ－ｙ９Ｖ８２Ｔ细胞活　化后可诱导ＦＬＳ凋亡＿２　。此外，人　８Ｔ细胞活化后，通过释放　ＩＦＮ．　，抑制破骨细胞的分化和生成，并抑制成熟的破骨细胞的　活性及功能　。上述结果提示　８Ｔ细胞通过免疫调节作用，可　减轻滑膜炎症、骨和关节损伤，在ＲＡ中发挥保护作用。　此外，　８Ｔ细胞和Ｔｒｅｇ细胞可以相互作用，发挥免疫调节　作用。一方面ＣＤ４　ＣＤ　Ｔｒｅｇ能够下调　８Ｔ细胞的增殖及活　性　；另一方面　８Ｔ细胞能够抑制ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｔｒｅｇ增殖　，　还可以通过一种ＩＬ－２３依赖的机制限制Ｔｒｅｇ反应，阻止初始Ｔ　淋巴细胞向Ｆｏｘｐ３　Ｔｒｅｇ发育，并使Ｔｈｌ７细胞对Ｔｒｅｇ的调节作　用产生耐受，使免疫负调作用失效，从而加剧自身免疫性疾病的　进展　。　４结语及展望　尽管　８Ｔ细胞在体内Ｔ淋巴细胞总数中只占很少的比例，　有关　６Ｔ细胞在ＲＡ的发生发展过程的中机制研究起步较晚，　１６０６·　中华实用儿科临床杂志２０１４年ｌ１月第２９卷第２ｌ期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ａｐｐｌ　Ｃｌｉｎ　Ｐｅｄｉａｔｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１４，Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．２１　ＴＳＴ细胞的作用机制仍不完全清楚，但现有的研究结果显示　ＴＳＴ细胞在ＲＡ发病过程中起启动和抑制免疫病理的双重效　应，其中具体效应可能取决于细胞的类型和所处的特定环境，　对　８Ｔ细胞的深入研究将有助于阐明其在ＲＡ发病机制中的作　用，为ＲＡ的治疗提供新的方向。　参考文献　［１］Ｂｒｅｎｎｅｒ　ＭＢ，Ｍｃｌｅａｎ　Ｊ，Ｄｉａｌｙｎａｓ　ＤＰ，ｅｔ　ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｐｕｔａｔｉｖｅ　ｓｅｃｏｎｄ　Ｔ·ｃｅｌｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９８６，３２２（６７５）：１４５—１４９．　［２］Ｂｏｎｎｅｖｉｌｌｅ　Ｍ，Ｏ　Ｂｒｉａｎ　ＲＬ，Ｂｏｒｎ　ＷＫ．Ｇａｍｍａｄｅｌｔａ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｅｆｆｃｅｔｏｒ　ｆｕｎｃ—　ｔｉｏｎｓ：ａ　ｂｌｅｎｄ　ｏｆ　ｉｎｎａｔｅ　ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ　ａｎｄ　ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｂｅｙ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１０（７）：４６７—４７８．　［３］ＨｕＣ，Ｑｉａｎ　Ｌ，ＭｉａｏＹ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉｇｅｎ—ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｆｆｅｃｔｏｒｍｅｍｏ－　ｒｙＶ￣９Ｗ２　Ｔ　ｃｅｌｌｓｉｎ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＩｎｍｌｎｏｌ，２０１２，　９（３）：２４５—２５４．　［４］Ｈａｖｒａｎ　ＷＬ，Ａｌｌｉｓｏｎ　ＪＰ．Ｏｆｉ￣ｎ　ｏｆＴｈｙ—ｌ＋ｄｅｎｄｒｉｉｔｃ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆａ—　ｄｕｌｔ　ｍｉｃｅ　ｆｒｏｍ　ｆｅｔａｌ　ｔｈｍｉｃ　ｐｒｅｃｕｒｅｓｍ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４４（６２６１）：　６８—７０．　［５］ｗｕ　ＹＬ，Ｄｉｎｇ　ＹＰ，Ｔａｎａｋａ　Ｙ，ｅｔ　１ａ．Ｔ８　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｎａｄ　ｔｈｅｉｒ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｉｍ－　ｍｕｎｏｔｈｅｍｐｙ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｓｃｉ，２０１４，１０（２）：ｌ１９—１３５．　［６］Ｍａｎｇａｎ　ＢＡ，Ｄｕｎｎｅ　ＭＲ，Ｏ　ｒｅｉｌｌｙ　ＶＰ，ｅｔ　ａ１．Ｃｕｔｉｔｎｇ　ｅｄｇｅ：ＣＤ１ｄ　ｒｅｓ￣ｃ—　ｉｔｏｎａｎｄ　Ｔｈｌ／Ｔｈ２／Ｔｈｌ７　ｃ￣ｏｋｍｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｂｙ　ｈｕｍａｎＶ８３　Ｔ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，１９１（１）：３０—３４．　［７］Ｃｏｐｅ　ＡＰ，Ｓｃｈｕｌｚｅ—Ｋｅｅｐｓ　Ｈ，Ａｒｉｎｇｅｒ　Ｍ．１１１ｅ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００７，２５（５　Ｓｕｐｐｌ　４６）：　Ｓ４一ｌ１．　［８］Ａａｒｖａｋ　Ｔ。Ｎａｔｖｉｇ　ＪＢ．Ｃｅｌｌ—ｃｅｌｌ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ：ａｎｔｉｇｅｎ　ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ　ｎａｄ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｉｔｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｉｔｓ　Ｒｅｓ，　２００１，３（１）：１３—１７．　［９］ＢｒａｎｄｅｓＭ，Ｗ＇ｄｌｉｍａｎｎＫ，ＭａｓｅｒＢ．Ｐｒｄｅｓｓｉｏｎａｌａｎｔｉｇｅｎ·ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｈｕｍａｎ　ｇａｍｍａｄｄｔａ　Ｔ　Ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０９（５７３２）：２６４—　２６８．　［１０］Ｂｒａｎｄｅｓ　Ｍ，Ｗｉｌｉｍａｎｎ　Ｋ，Ｂｉｏｌｅｙ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｏｓｓ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ｇａｍ—　ｍａｄｅｌｔａ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｒｏｂｕｓｔ　ＣＤ８　ａｌｐｈａｂｅｔａ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｒｅｓｏｐｎｓｅｓ［Ｊ］．　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２００９，１０６（７）：２３０７—２３１２．　［１１］ＣｈｅｎｇＬ，ＣｕｉＹ，ＳｈａｏＨ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｕｓｅ　ｇａｍｒａａｄｅｌｔａＴｔｅｎｓ　ａｒｅ　ｃａｐａｂｌｅ　ｏｆ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ＭＨＣ　ｃｌｓａｓ　ＩＩ　ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ａｎｄ　ｏｆ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ　ａｓ　ａｎｔｉｇｅｎｐｒｅ—　ｓｅｎｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｍｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，２０３（１）：３一ｌ１．　［１２］Ｂｌｎａｄｉｚｚｉ　Ｃ，Ｇｉｏｎｃｈｅｔｔｉ　Ｐ，Ａｎｎｕｚｚｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．１１ｌｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆｔｕｍｏｕｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ｈｔｔ　Ｊ　Ｉｍ—　ｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４，２７（Ｓｕｐｐｌ　１）：Ｓ１—１０．　［１３］Ｔｒｎｃｈｅｔｅｔ　ＭＥ，Ｍｏｓｓａｌａｙｉ　ＭＤ，Ｂｏｎｉｆａｃｅ　Ｋ．ＩＬ－１７　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｉｓｔ　８　ｌｉｎｅ　ｏｆ　ｓｉｇｈｔ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔ，２０１３，２０１３：２９５１３２．　［１４］Ｋｅｌｌｎｅｒ　Ｈ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ－１７　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎ￣ｗｉｈｔ　ａｃｔｉｖｅ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｏｔｅｎｔｉｌａ［Ｊ］．Ｔｈｅｒ　Ａｄｖ　Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ　Ｄｉｓ，２０１３，５（３）：１４１—１５２．　［１５］Ｂｅｅｔｚ　Ｓ，Ｗｅｓｃｈ　Ｄ，Ｍａｒｉｓｃｈｅｎ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｎａｔｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｈｕ—　ｍａｎ　ｇａｍｍａｄｅｌｔａ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００８，２１３（３／４）：１７３—　１８２．　［１６］ＳｕＲｏｎ　ＣＥ，Ｍｉｅｌｋｅ　ＬＡ，Ｍｉｌｓ　ＫＨ．ＩＬ－１７·ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｉｎｎａｔｅ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，４２（９）：２２２１—２２３１．　［１７］Ｂｏａｒｋ　ＣＬ，Ｆｒｅｎｃｈ　ＪＤ，Ｔａｙｌｏｒ　ＭＡ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｌｌａｇｅｎ—ｉｎ－　ｄｕｃｅｄ　ａｒｔｈｒｉｉｔｓ　ｂｙ　ｏｌｉｇｏｃｌｏｎａｌ，ＩＬ·１７一ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　ｇａｍｍａ　ｄｅｌｔａ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７９（８）：５５７６—５５８３．　［１８］Ｉｔ０　Ｙ，Ｕｓｕｉ　Ｔ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｇａｍｍａ／ｄｅｌｔａ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ａｒｅ　ｔｈｅ　ｐｒｅｄｏｍｉ—　ｎａｎｔ　８ｏｕｌ￣ｅ　ｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．１７　ｉｎ　ａｆｆｅｃｔｅｄ　ｊｏｉｎｔｓ　ｉｎ　ｃｏｌｌａｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　８１＂－　ｔｈｒｉｔｉｓ，ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｉｎ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｉｔｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｉｔｓ　Ｒｈｅｕｍ，２００９，６０　（８）：２２９４—２３０３．　［１９］Ｐｔｌｌｉｎｇｅｒ　Ｂ，Ｊｕｎｔ　Ｔ，Ｍｅｔｚｌｅｒ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｌ７　ｃｅｉｌｓ，ｎｏｔ　ＩＬ一１７＋－／８　Ｔ　ｃｅｌｌｓ，ｄｒｉｖｅ　ａｒｔｈｒｉｉｔｃ　ｂｏｎｅ　ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｉｃｅ　ｎａｄ　ｈｕｍａｎｓＩ　Ｊ＿．Ｊ　Ｉｍｍｕ—　ｎｏｌ，２０１１，１８６（４）：２６ｏ２—２６１２．　［２０】Ｆｉｎｎｅｇａｎ　Ａ，Ａｓｈａｙｅ　Ｓ，Ｈａｍｅｌ　ＫＭ．Ｂ　ｅｆｃｅｔｏｒ　ｃｅＨｓ　ｉｎ　ｈｒｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉ—　ｔｉｓ　ｎａｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１２，４５（５）：３５３—　３６３．　［２１］Ｃａｃｃａｍｏ　Ｎ，Ｂａｔｔｉｓｔｉｉｎ　Ｌ，Ｂｏｎｎｅｄｌｌｅ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ＣＸＣＲ５　ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｓ　ａ　ｓｕｂｓｅｔ　ｏｆ　ＶｇａｍｍａｇＶｄｅｌｔａ２　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｗｈｉｃｈ　ｓｅｃｒｅｔｅ　ＩＬ４　ａｎｄ　ＩＬ一１０　ａｎｄ　ｈｅｌｐ　Ｂ　ｃｅｌｌｓ　ｆｏｒ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，１７７（８）：５２９０—　５２９５．　［２２］Ｃａｃｃａｍｏ　Ｎ，Ｔｏｄａｒｏ　Ｍ，Ｌａ　Ｍａｎｎａ　ＭＰ，ｅｔ　ａ１．ＩＬ－２１　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅ—　ｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｈｕｍａｎ　８　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｓｕｂｓｅｔ　ｅｑｕｉｐｐｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｂ　ｃｅｌｌ　ｈｅｌｐｅｒ　ａｃｔｉｖｉｙｔ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１２，７（７）：ｅ４１９４０．　［２３］Ｃａｓｅｔｔｉ　Ｒ，Ａｇｒａｔｉ　Ｃ，Ｗａｌｌａｃｅ　Ｍ，ｅｔ　８１．Ｃｕｔｔｉｇｎ　ｅｄｇｅ：ＴＧＦ—ｂｅｔａｌ　ａｎｄ　ＩＬ一　１５　Ｉｎｄｕｃｅ　ＦＯＸＰ３　ｇａｍｍａｄｅｌｔａ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，１８３（６）：３５７４—３５７７．　［２４］Ｌｉ　Ｘ，Ｋａｎｇ　Ｎ，Ｚｈａｎｇ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｇａｍｍａ—　ｄｅｌａｔ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ＴＣＲｇａｍｍａｄｅｌｔａ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ＴＧＦ·－ｂｅ－·　ｔａ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ山ｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｌｕｐｕｓ　ｅｃｔｈｅ—　ａｍｔｏｓｕｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１ｌ，１８６（１２）：６６９３—６７００．　［２５］ｓｕ　Ｄ，Ｓｈｅｎ　Ｍ，Ｇｕ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．９９　Ｔｃ－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｉｔｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ｔｈｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｏｆ　ｐｅ—　ｒｉｐｈｅｒａｌ，Ｙ８Ｔ　ｃｅｌｌｓａｎｄ　ＣＩＭ　ＣＤ２５　Ｆｏｘｐ３　Ｔｒｅｇｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｒｈｅｕｍ　Ｄｉｓ，２０１４，［Ｅｐｕｂ　ａｈｅａｄ　ｏｆｐｒｉｎｔ］．　［２６］Ｂｅｎｄｅｍｋｙ　Ａ，Ｍａｒｋｏｖｉｔｓ　Ｎ，Ｂａｎｋ　Ｉ．Ｖｇａｎｍｍ９　ｇａｍｍａｄｅｈａ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｒｅ　ｎｕｍｅｒｉｃａｌｌｙ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ　ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ　ｎａｄ　ｉｎｄｕｃｅ　ｆｉｂｒｅｂｌｓａｔ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，２１５（５）：　３８０—３９４．　［２７］Ｐａｐｐａｌａｒｄｏ　Ａ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　Ｋ．Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　８　Ｔ　ｃｅＨｓ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｏｓｔｅｅｃｌａｓｔ　ｄｉｆ－　ｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，　２０１３，１７４（２）：２８１—２９１．　［２８］Ｋｕｎｚｍａｎｎ　Ｖ，Ｋｉｍｍｅｌ　Ｂ，Ｈｅｎ＇ｍａｎｎ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｈｏｓｐｈｏａｎｔｉ—　ｇｅｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｇａｍｍａｄｅｌｔａ　Ｔ．ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｂｙ　ＣＤ４　ＣＤ２５　ＦｏｘＰ３　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｉｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００９，１２６（２）：２５６—２６７．　［２９］Ｇｏｎｇ　Ｇ，Ｓｈａｏ　Ｌ，Ｗａｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈｏｓｐｈｏａｎｔｉｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｖ　ｇａｍｍａ　２Ｖ　ｄｅｌｔａ　２　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｎａｔａｇｏｎｉｚｅ　ＩＬ－２一ｉｎｄｕｃｅｄ　ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｆｏｘｐ３　Ｔ　ｅｒｇｕｌａ．　ｔｏｒｙ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｌａ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００９，ｌ１３（４）：８３７—　８４５．　［３０］Ｐｅｔｅｒｍａｎｎ　Ｆ，Ｒｏｔｈｈａｍｍｅｒ　Ｖ，Ｃｌａｕｓｓｅｎ　ＭＣ，ｅｔ　ａ１．　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｅｎｈａｎｃｅ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｂｙ　ｒｅｓｔｒａｉｎｉｎｇ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｖｉａ　ａｌｌ　ｉｎｔｅｒｌｅｕ—　ｋｉｎ－２３一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１０，３３（３）：３５１—３６３．　（收稿日期：２０１４－０９—１６）　（本文编辑：李建华）