肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6在高血压心肌肥厚大鼠实验中的意义

２０１２年２月第９卷第６期　・论　著・　肿瘤坏死因子一ｏ【、白细胞介素一６　在高血压心肌肥厚大鼠实验中的意义　史君　王静　王　星　孙艳宏－　范晓梅１　纳仁高娃１　１．内蒙古医学院基础医学院生理教研室，内蒙古呼和浩特０１００５９；２．内蒙古医学院第一附属医院风湿免疫科，　内蒙古呼和浩特０１００５１　【摘要】目的探讨肿瘤坏死因子一　（ＴＮＦ一０【）、白细胞介素一６（ＩＬ一６）在心肌肥厚大鼠血清和心肌中的表达变化及意　义。方法Ｗｉｓｔａｒ大鼠２０只，随机分成两组，心肌肥厚组（ＯＧ）和假手术组（ＣＧ），每组１０只。腹主动脉部分缩窄法制　作压力负荷性心肌肥厚大鼠模型，手术后按要求饲养８周后处死，采血并取心肌标本。采用放射性免疫法检测大鼠　血清ＴＮＦ—Ｏｆ．、ＩＬ一６含量，应用ＲＴ—ＰＣＲ法检测心肌组织中ＴＮＦ一０【、ＩＬ一６　ｍＲＮＡ表达的变化。结果与假手术组比　较，心肌肥厚组血清中ＴＮＦ一仅、ＩＬ一６含量增加（Ｐ＜０．０５）；心肌中ＴＮＦ—Ｏｔ、ＩＬ一６　ｍＲＮＡ表达增多（Ｐ＜０．０５）。结论　ＴＮＦ一０【、ＩＬ一６参与心肌肥厚的发生和发展过程。　［关键词】肿瘤坏死因子一Ｑ；白介素一６；心肌肥厚　【中图分类号】Ｒ５４２．２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７３—７２１０（２０１２）０２（ｃ）一００２３—０３　Ｔｈｅ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－ａ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　．　ＳＨＩＪｕｎｌ　ＷＡＮＧ　Ｊｉｎ　ＷＡＮＧ　Ｘｉｎｇ　ＳＵＮ　ＹａｎｈｏｎｇＬ　ＦＡＮＸｉａｏｍｅｉ　ＮＡＲＥＮ　ＧａｏｗａＩ　１．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｔａｆｆ　Ｒｏｏｍ　ｏｆ　Ａｎａｔｏｍｙ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｉｎｎｅｒ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｉｎｎｅｒ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ　Ｒｅ，ｏｎ，　Ｈｏｈｈｏｔ　０１００５９，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｍｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｉｎｎｅｒ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，　Ｉｎｎｅｒ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ　Ｒｅｇｉｏｎ，Ｈｏｈｈｏｔ　０１００５１，Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｈａｎｇｅ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ａｂｏｕｔ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－ｃ￣（ＴＮＦ－ｃ０，ｉｎ—　ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６（ＩＬ－６）ｉｎ　ｓｅｒｕｍ　ａｎｄ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｏｆ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　ｒａｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　２０　Ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄ－　ｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ：ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　ｇｒｏｕｐ（ＯＧ）ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ（ＣＧ）．Ｅａｃｈ　ｇｒｏｕｐ　ｃｏｎｔａｉｎｅｄ　１０　ｒａｔｓ．Ｔｈｅ　ｐａｒｔｉｌａ　ａｂｄｏｍｉｎａｌ　ａｏｒｔａ　ｌｉｇａｔｕｒｅ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｉｎｄｕｃｅ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　ｉｎ　ｒａｔｓ．Ａｆｔｅｒ　ｓｕｒｇｅｒｙ，ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｆｅｅｄｅｄ　ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｒｅｑｕｉｒｅ—　ｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｅｉｇｈｔ　ｗｅｅｋｓ．ｔｈｅｎ　ｐｕｔ　ｔｏ　ｄｅａｔｈ．Ｂｌｏｏｄ　ａｎｄ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ．ＴＮＦ—Ｏｔ　ａｎｄ　ＩＬ一６　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｉｎ　ｓｅｒｕｍ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｆ　ＴＮＦ－ｃｔ　ｍＲＮＡ　ａｎｄ　ＩＬ－６　ｍＲＮＡ　ｉｎ　ｍｙ—　ｏｃａｒｄｉａｌ　ｔｉｓｓｕｅ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＲＴ—ＰＣＲ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ，ｉｔ　ｗａｓ　ｆｏｕｎｄ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｇｒｏｕｐ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　ＴＮＦ－ｃ￣ａｎｄ　ＩＬ一６　ｉｎ　ｓｅｒｕｍ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｇｒｅａｔｌｙ（尸＜０．０５）；ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓ　ｏｆ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｏｆ　ＴＮＦ一０【　ｍＲＮＡ　ａｎｄ　ＩＬ厂６　ｍＲＮＡ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＴＮＦ－￣ａｎｄ　Ｉ【广　ｐｌａｙ　ａ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］Ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—ｏｒ；Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６：Ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　心肌肥厚主要是由于心脏在长期压力负荷过重的情况　１材料与方法　下．肥大的心肌需氧量增加，而冠状动脉的供血量往往不能　１．１心肌肥厚模型的制备　予以满足．造成心肌缺血从而引起心肌重构，其发生的结构　内蒙古大学实验动物研究中心提供的Ｗｉｓｔａｒ大鼠１８０～　基础主要是心肌细胞增大和纤维化。它还是心力衰竭的早期　２２０ｇ　２０只，均用标准颗粒性饲料喂养。按照预期实验要求喂　重要病理过程，也是引起心血管疾病发生率和死亡率升高的　养１周后随机分为两组，即心肌肥厚组和假手术组，每组ｌ０　独立危险因素［１】。近年来随着研究的不断深入，发现心肌肥厚　只。参照Ａｎｄｅｒｓｏｎ方法制作压力负荷性心肌肥厚大鼠模型　的逆转可以降低心血管疾病的危险性嘲，且炎症因子在心肌　［４１。假手术组中，利用手术分离大鼠一小段腹主动脉后，穿过　肥厚的形成中具有重要作用［３１，因此，心肌肥厚的发生发展机　一消毒手术缝线，但不作结扎，内脏恢复原位后关闭腹腔，继　制显得尤为重要，但迄今各种炎症因子在心肌肥厚发病机制　续饲养。各组大鼠术后按要求饲养８周，以戊巴比妥钠麻醉　中的确切作用尚不完全清楚。本实验就细胞因子中肿瘤坏死　后称重，断头取血，摘取心脏。测取左心室重计算心室重与体　因子一ｃｔ（ＴＮＦ一０１）、白细胞介素一６（ＩＬ一６）在高血压心肌肥厚大　重比值（ＬＶＷ／ＢＷ）作为心肌肥厚指数。　鼠血清和心肌中的表达变化进行研究，　探讨ＴＮＦ—Ｏｔ和ＩＬ一６　１．２动脉收缩压（ＳＢＰ）的测定　在心肌肥厚中所表达的作用，为今后的研究及治疗提供理论　分别取各组大鼠，将其放人Ｐｏｗｅｒ　Ｌａｂ系统配备的大鼠　依据。　固定器内。露出鼠尾，将尾根部放在烤灯下加热５～１０　ｍｉｎ，使　【作者简介】史君（１９８０一），女，汉族，内蒙古巴彦淖尔人，硕士研究生，讲　鼠尾动脉充分扩张后，将其穿过加压尾套并固定于鼠尾根　师：研究领域：心血管生理。　部，使大鼠尾部腹面正中与Ｐｏｗｅｒ　ｌａｂ　ＭＬ１２５／Ｒ（澳大利亚埃　【通讯作者】王静（１９８１一），女，汉族，内蒙古巴彦淖尔人，硕士研究生，医师。　德仪器有限公司生产）无创尾动脉血压测定分析系统的脉搏　ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ中国医药导报　２３　・论　著・　传感器紧密接触。然后观测系统的脉搏波形，当出现稳定的　脉搏波时即可开始测定血压。动物安静后给尾套充气加压，　可见脉搏波逐渐减小至消失，然后尾套开始放气，鼠套压力　降低，当压力等于收缩压时．开始出现脉搏波，此点的血压值　即动脉收缩压。重复测量３次，取平均值，以ｋＰａ表示。　１．３血清ＴＮＦ一仅、ＩＬ－６水平的测定　术后饲养８周处死大鼠，采取断头取血法，抽取４　ｍＬ血　样，然后离心分离血清．一２０℃保存。测定前先置室温复融，混　匀后，利用４℃３　０００　ｒ／ｍｉｎ离心５　ｍｉｎ，取上清液，严格按试　剂盒说明书进行（分析试剂盒由北京东雅生物技术研究所提　供）加样操作。　１．４　ＲＴ—ＰＣＲ法扩增大鼠ＴＮＦ－ｏｅ及ＩＬ－６基因　１．４．１引物设计和合成具体引物由上海申友生物公司合成．　包括：Ｂ—ａｃｔｉｎ上游引物５一ＣＡＣ　ＧＡＴ　ＧＧＡ　ＧＧＧ　ＧＣＣ　ＧＧＡ　ＣＴＣ　ＡＴＣ一３　；Ｂ—ａｃｔｉｎ下游弓ｆ物５　一ＴＡＡ　ＡＧＡ　ＣＣＴ　ＣＴＡ　ＴＧＣ　ＣＡＡ　ＣＡＣ　ＡＧＴ一３　；ＴＮＦ一仅上游引物５　一ＴＧＴ　ＴＧＴ　ＡＧＣ　ＡＡＡ　ＣＣＣ　ＴＣＡ　ＡＧ一３　；ＴＮＦ—ｆｔ．下游引物５　一ＡＡＧ　ＴＡＧ　ＡＣＣ　ＴＧＣ　ＣＣＡ　ＧＡＣ　Ｔ一３　：ＩＬ一６上游弓Ｉ物５　一ＣＡＣ　ＴＣＡ　ＣＣＴ　ＣＴＩ＂ＣＡＧ　ＡＡＣ　ＧＡ一３　；ＩＬ一６—Ｆ游引物５一ＴＧＧ　ＣＡＴ　ＴＴＧ　ＣＡＴ　ＴＴＧ　ＴＧＧ　ｒＩＴＩ’Ｇ　ＧＧＴ一３　，以上使用前均稀释成１０　ｂ￣ｍｏ］／Ｌ。　１．４．２实验操作步骤取３０　ｍｇ心肌组织，采用ＴＲＩＺＯＬ一步　法提取组织总ＲＮＡ，应用ＲＴ—ＰＣＲ法检测大鼠心肌组织中　ＩＬ一６及ＴＮＦ一０【基因的表达水平。ＲＴ—ＰＣＲ试剂盒购自大连　宝生物公司，按照说明书进行加样操作。ＰＣＲ产物经琼脂糖　凝胶电泳后，以ＵＶＰ计算机图像扫描分析系统测定电泳条　带密度值，以１３一ａｃｔｉｎ为内参照，计算ＴＮＦ一仪ｍＲＮＡ及ＩＬ一６　ｍＲＮＡ的相对含量，结果以ＴＮＦ一　、ＩＬ一６条带占１３－ａｃｔｉｎ条　带密度的百分率（％）表示。　１．５统计学方法　利用ＳＰＳＳ　１３．０统计分析软件，经半定量处理后的实验　结果以均数±标准差（　）表示，组间比较采用配对ｔ检验，确　立检验水准ｃｔ＝０．０５，以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。　２结果　２．１心肌肥厚大鼠收缩压和心指数的变化　与假手术组比较，心肌肥厚组术后８周动脉收缩压升高　（Ｐ＜０．０５），心指数明显增加（Ｐ＜０．０５）。见表１。　表１　心肌肥厚组和假手术组ＳＢＰ、ＬＶＷ／ＢＷ的变化（　±５。ｎ＝１０　注：与假手术组比较．＿Ｐ＜０．０５　２．２心肌肥厚大鼠血清中ＴＮＦ一仅、ＩＬ一６含量变化　腹主动脉部分结扎手术后８周，血清ＴＮＦ一　、ＩＬ一６含量　增加，与假手术组比较，差异均有统计学意义（均Ｐ＜Ｏ．０５）。　见表２。　表２心肌肥厚组和假手术组ＴＮＦ－－ｃｔ、ＩＬ－６血清含量的变化（　。ｎ＝ｌＯ）　注：与假手术组比较．　＜０．０５　２４　中国医药导报ＣＨｌＮＡ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ　２０１２年２月第９卷第６期　２．３心肌肥厚大鼠心肌ＴＮＦ－ｏｔ、ＩＬ－６　ｍＲＮＡ表达的变化　ＰＣＲ产物在１．５％琼脂糖凝胶上电泳．以反应条带在图　像分析系统内行吸光度扫描进行半定量分析．ＩＬ一６　ｍＲＮＡ及　ＴＮＦ—ＯＩ，ｍＲＮＡ的相对含量用两者条带积分的灰度值与其相　应的１３一ａｃｔｉｎ的灰度值之比表示。与假手术组比较，心肌肥厚　组心肌的ＩＬ一６　ｍＲＮＡ及ＴＮＦ一　ｍＲＮＡ表达增加（Ｐ＜　０．０５）。见表３。　表３　ＲＴ—ＰＣＲ检测两组心肌ＩＬ一６及ＴＮＦ—ａ　ｍＲＮＡ结果（元　。ｎ＝１０）　注：与假手术组比较．１Ｐ＜Ｏ．０５　３讨论　３．１成功构建心肌肥厚大鼠模型　心肌肥厚是指心肌细胞体积增大和心肌纤维增生［５１．是　心脏对机械牵张和神经体液刺激的一种主要反应同。心肌肥　大起初是一种对负荷增加或损伤的代偿，但持续性心肌肥大　则最终会因心功能失常而导致心力衰竭。因此探讨其机制非　常重要。本实验参照Ａｎｄｅｒｓｏｎ方法制作压力负荷性心肌肥　厚大鼠模型，选取造模８周时进行数据研究。据文献报道［７－９］，　造模４周时心肌肥厚模型已经建成，造模８周时模型比较稳　定。笔者在前期的实验中分别通过造模４周和８周观察到心　肌肥厚组心肌细胞弥漫性肥大，畸形、核大、深染，心肌纤维　走行紊乱，间质增生。本实验结果显示心肌肥厚组ＳＢＰ和　ＬＶＷ／ＢＷ显著升高，说明成功制备心肌肥厚大鼠模型　３．２心肌肥厚大鼠血清和心肌中ＴＮＦ－－（３．／、ＩＬ－６的水平变化　及意义　ＴＮＦ一仅是炎性细胞因子之一，其具有多种效应．目前认　为ＴＮＦ一仪可以诱导心肌肥厚【ｌ０１。ＴＮＦ—Ｏｔ对心肌的作用复杂　多样，可致心肌细胞凋亡［１ｌ】，也可引起心肌细胞肥大㈣。ＴＮＦ　对胶原纤维的生成和降解进行双向调节［１３－１５１。据报道［１０－１１】在体　外培养的乳鼠和成年猫科动物的心肌细胞中．ＴＮＦ—ｆｔ，可诱导　心肌肥大。王桂君等【　ｑ研究结果显示１００　，Ｌ　ＴＮＦ—ＯＩ．能够诱　导心肌肥大，表现为蛋白合成、蛋白含量以及细胞体积增大．　并增加心肌细胞内Ｃａ　浓度。ＩＬ一６也是一种炎性细胞因子，　可致心肌细胞肥大，还有抗凋亡的作用。体外实验中ＩＬ一６可　直接引起心肌成纤维细胞胶原合成的增加。Ｆｌｅｓｈ等㈣在机械　张力刺激的实验中观察到中等程度的拉长心肌细胞时ＩＬ一６　轻微增加，２０　ｍｉｎ后ＴＮＦ—Ｏｒ．无变化，６０　ｍｉｎ后ＩＬ一６也不再　变化，而在心肌细胞严重拉长时则导致ＴＮＦ一仅、ＩＬ一６逐渐增　加至较高水平，同时ＴＮＦ一０【、ＩＬ一６受体表达也增多。转基因　小鼠出现明显的心肌肥厚，条件是在心脏同时过表达ＩＬ一６　和ＩＬ一６受体。综上所述，炎症因子ＴＮＦ—ｏｌ、ＩＬ一６参与心肌肥　厚过程，但这些研究多集中于离体心脏或培养的心肌细胞层　面，而炎症细胞因子在疾病过程中对心脏肥大的实际效应以　及在体外实验和整体动物中的参与程度和方式会有不同。本　实验从整体水平出发，参照Ａｎｄｅｒｓｏｎ方法制作压力负荷性　心肌肥厚大鼠模型，选取ＴＮＦ一０【、ＩＬ一６两种炎症细胞因子．　观察它们在心肌肥厚大鼠血清和心肌中的表达变化。结果显　示，与假手术组比较，心肌肥厚组大鼠血清ＴＮＦ—Ｏｔ、ＩＬ一６含　量增加（Ｐ＜０．０５）；肥厚心肌中ＴＮＦ一０【、ＩＬ一６　ｍＲＮＡ表达增　２０１２年２月第９卷第６期　论　著　加（Ｐ＜０．０５）。提示ＴＮＦ一０【、ＩＬ一６参与心肌肥厚的发生发展。　ｄａｎｔｓ　ｏｎ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｒａｔ　ｃａｒｄｉａｃ　ｍｙｏｃｙｔｅ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｔｕｍｏｒ　其机制可能是：缩窄大鼠腹主动脉致心肌后负荷增加，从而　使心脏做功增加，耗氧增多，代谢产物堆积，同时心脏神经体　液等因素的激活使核因子一ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）、活化蛋白一ｌ（ＡＰ一　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ～ａｌｐｈａ　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９８，９８（８）：　７９４—７９９．　【１１］Ｋｒｏｗｎ　ＫＡ，Ｐａｇｅ　ＭＴ，Ｎｇｎｙｅｎ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ａｌｐｈａ—ｉｎ．　ｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ　１）、信号转导活化转录因子（ＳＴＡＴ）活化［阍。可产生一些细胞　因子及无菌性炎症，其中包括ＴＮＦ一０ｌ及ＩＬ一６的增加。而　ＴＮＦ一　及ＩＬ一６在心肌细胞上的异常表达，可刺激各种生长　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃａｓｃａｄｅ　ｉｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ叨．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９６，９８　（１２）：２８５４—２８６５．　［１２】Ｙｏｋｏｙａｍａ　Ｔ。Ｎａｋａｎｏ　Ｍ，Ｂｅｄｎａｒｃｚｙｋ儿，ｅｔ　ａ１．Ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—　ａｌｐｈａ　ｐｒｏｖｏｋｅｓ　ａ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｇｒｏｗｔｈ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ａｄｕｌｔ　ｃａｒｄｉａｃ　ｍｙ—　因子［１９－￣的表达，这些生长因子作用于心肌细胞，促使其肥大ｌ　２ｌ＿。　实验中还观察到血清和心肌中ＴＮＦ一仪、ＩＬ一６水平均升高，变　化一致，可能是压力负荷增加导致心肌中ＴＮＦ—ｏｔ、ＩＬ一６　ｍＲ—　ＮＡ转录及蛋白质合成增加，使得进入血液循环的ＴＮＦ—ｏｔ、　ＩＬ一６增多，进一步刺激心肌肥厚产生。因此．从本实验的观　ｏｃｙｔｅｓ［Ｊ】＿Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９５（５）：１２４７—１２５２．　［１３】Ｓａｒｋａｒ　Ｓ，Ｖｅｌｌａｉｃｈａｍｙ　Ｅ，Ｙｏｕｎｇ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ａｎｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ＡＮＧ　ＩＩ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ：ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｈｅａｒｔ　Ｃｉｒｃ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，　２００４，２８７（１）：Ｈ１０７一ＨＩ１７．　测结果可以得知：炎性细胞因子ＴＮＦ—　、ＩＬ一６参与心肌肥厚　的发生与发展过程。　【１４］Ｐｅｎｇ　Ｊ，Ｇｕｒａｎｔｚ　Ｄ，Ｔｒａｎ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—ａｌｐｈａ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ＡＴ１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｃａｒｄｉａｃ　［参考文献】　［１］Ｇａｒｄｉｎ　ＪＭ，Ｌａｕｅｒ　ＭＳ．Ｌｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ：ｔｈｅ　ｎｅｘｔ　ｔｒｅａｔａｂｌｅ，　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｈａｔｆａｖｏｒｆｉｂｒｏｓｉｓＩＪ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０ｏ２，９１（１２）：１１１９—　１１２６．　ｓｉｌｅｎｔ　ｋｉｌｌｅｒ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００４，２９２（１９）：２３９６－２３９８．　【２］Ｄｅｖｅｒｅｕｘ　ＲＢ，Ｗａｃｈｔｅｌｌ　Ｋ，Ｇｅｒｄｔｓ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｌｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｍａｓｓ　ｃｈａｎｇｅ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ１＿ＪＡＭＡ，　２Ｏ０４，２９２（１９）：２３５０－２３５６．　［１５】Ｓｉｖａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ　Ｎ，Ｃｏｋｅｒ　ＭＬ，Ｋｕｒｒｅｌｍｅｙｅｒ　ＫＭ，ｅｔ　ａ１．Ｌｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｉｎ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ　ｗｉｔｈ　ｃａｒｄｉａｃ　ｒｅｓｔｉｃｔｒｅｄ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４（７）：８２６—８３１．　［１６］王桂君，姚玉胜，王洪新．Ｃａ　￣／ＣａＭＫＩＩ信号通路在肿瘤坏死因子一ｄ　诱导心肌肥大中的作用［Ｊ］．中国药理学通报，２０１０，２６（３）：３８７—３９１．　［１７］Ｆｌｅｓｈ　Ｍ，Ｈｏｐｅｒ　Ａ，Ｄｅｌｌ＂Ｉｔｌａｉａ　Ｌ，ｃｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆ．　ｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｎｉｎ—－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎ　ｍｉｃｅ　ｗｉｔｈ　ｃａｒｄｉａｃ　ｒｅｓｔｉｃｔｒｅｄ　【３】Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒ　Ｂ，Ｍｕｍｍｉｄｉ　Ｓ，Ｃｌａｙｃｏｍｂ　ＷＣ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８　ｉｓ　ａ　ｐｒｏ—ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｔｈａｔ　ａｃｔｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａ　ｐｈ０ｓｐｈａｔｉｄｙＩｊｎ０８ｉｔｏｌ　３一ｋｉ－　ｎａｓｅ——ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ——ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ－；１—－Ａｋｔ——ＧＡＴＡ４　ｓｉｎａｌｇｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ『Ｊ】．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（６）：４５５３－４５６７．　【４】Ａｎｄｅｍｏｎ　ＰＧ，Ａｌｌａｒｄ　ＭＦ，Ｔｈｏｍａｓ　ＧＤ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｉｎｊｕｒｙ　ｂｕｔ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｈｙｐｏｘｉｃ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｅｄ　ｒａｔ　ｈｅａｒｔｓ［Ｊ１．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，　１９９０，６７（４）：９４８—９５９．　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ【Ｊ］．Ｃｉｃｕｌｒａｔｉｏｎ，２００３，１０８（５）：　５９８—６０４．　［１８］Ｋａｗａｎｏ　Ｓ，Ｋｕｂｏｔａ　Ｔ，Ｍｏｎｄｅｎ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｂｌｏｃｋａｄｅ　ｏｆ　ＮＦ—ｋａｐｐａＢ　ａｎｌｅ．　１ｉｏｒａｔｅｓ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｈｙｐｅ一￣ｒｏｐｈｙ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｏｆ　［５】张云飞，吴先均，文秀华，等．心肌肥厚机制研究进展叨．心血管病学进　展，２００５，２６（２）：１９７—２００．　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　１１【ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｒｅｓ，２００５，６７（４）：６８９—６９８．　［１９］Ｒａｍａｎｉ　Ｒ，Ｍａｔｈｉｅｒ　Ｍ，Ｗａｎｇ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ～１一ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｈａｓ　ｂｅｎｅｆｉｃｉｌ　ｅｆａｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ａ　ｍｕｒｉｎｅ　ｍｏｄ—　［６】Ｄｏｒｎ　ＧＷ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｇｅｎｅｓ　ｉｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｄｅｖｅｌｏｐ－　ｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｅ　Ｍｅｄ，２００５，１５（５）：　１８５—１８９．　ｅｌ　ｏｆ　ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ［ＪＪ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈ￣ｓｉｏｌ　Ｈｅａｒｔ　Ｃｉｒｃ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，　２００４，２８７（３）：Ｈ１３６９一Ｈ１３７７．　［７］赵智明，张群燕，蔡辉，等．压力负荷增加大鼠模型左室肥厚的观察ｆＪＩ．　西部医学，２０１０，２２（１）：９－１１．　［８】史君，王静，王星，等．压力超负荷心肌肥厚过程中外周血ＣＧＲＰ、ＮＰＹ　的变化ｆＪ１．内蒙古医学杂志，２０１０，４２（６）：６４１—６４４．　［９】史君，王静，王星．心肌肥厚大鼠外周血ＣＧＲＰ、ＮＰＹ和ＩＬ一６的表达　『Ｊ］．中国医药导报，２０１１，８（１Ｏ）：２８—３０．　［１０ｌ　Ｎａｋａｍｕｒａ　Ｋ，Ｆｕｓｈｉｍｉ　Ｋ，Ｋｏｕｃｈｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｏｘｉ一　【２０】Ｄｉｗａｎ　Ａ，Ｄｉｂｂｓ　Ｚ，Ｎｅｍｏｔｏ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｎｏｎ—　ｃｌｅａｖａｂｌｅ　ａｎｄ　ｓｅｃｒｅｔｅｄ　ｆｏｒｍｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｐｒｏｖｏｋｅｓ　ｄｉｓ—　ｐａｒａｔｅ　ｃａｒｄｉａｃ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９（２）：２６２－２６８．　［２１］詹昌德．一氧化氮在防止心肌肥厚反应中的作用及其机制『Ｊ］．生理科　学进展，２０００，３１（４）：３２２—３２４．　（收稿日期：２０１１－１０—３１本文编辑：卫轲）　（上接第２２页）　［参考文献】　【１】Ｂｏｓ　ＪＤ，Ｄｅ　Ｒｉｅ　ＭＡ．Ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆａｃｔｓ　ａｎｄ　ｓｐｅｃｕｌａｔｉｏｎｓ　１．Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｔｏｄａｙ，１９９９，２０（１）：４０—４６．　［８】王伯瑶，吴琦．内源性抗生素肽——天然免疫的介质ｆＪ】．生命科学，　１９９９，ｌ１：６４．　ｆ９ｊ　Ｈａｒｄｅｒ　Ｊ，Ｂａｒｒｅｌｓ　Ｊ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎｌ３一ｄｅｆｅｎｓｉｎ一３，ａ　ｎｏｖｅｌ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ［Ｊ］．　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，２７６（８）：５７０７—５７１３．　［２】杨琴，甄莉．白细胞介素一１ｐ对Ｈａｃａｔ细胞诱导产生Ｂ防御素一２表达　的研究『Ｊ１．中国药物与临床，２００８，８（２）：１２６—１２７．　【３】Ｋｒｕｅｇｅｒ　ＪＧ，Ｂｏｗｃｏｃｋ　Ａ．Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ｃｕｒｒｅｎｔ　ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｏｆ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ【Ｊ】．Ａｎｎ　Ｒｈｅｕｍ　Ｄｉｓ，２００５，６４（１）：３０—３６．　【４】Ｄｅｂｅｔｓ　Ｒ，Ｈｅｇｍａｎｓ　ＪＰ，Ｔｒｏｏｓｔ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｉｌｏｇｉ—　【１０］Ｈａｒｄｅｒ　Ｊ，Ｍｅｙｅｒ－Ｈｏｆｆｅｒｔ　Ｕ，Ｔｅｒａｎ　ＬＭ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｃｏｉｄ　ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｍｇｉｎｏｓａ，ＴＮＦ—ａｌｐｈａ　ａｎｄ　ＩＬ一１　ｂｅｔａ，ｂｕｔ　ｎｏｔ　ＩＬ一６，ｉｎｄｕｃｅ　ｈｕｍａｎ　ｂｅ—　ｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ＩＬ—ｌｕ　ａｎｄ　ＩＬ－ＩＩ３　ｂｙ　ｐｓｏｒｉａｔｉｃ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｅｘｖｉｖｏ【Ｊ１．　Ｅｕｒ　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９５，２５（６）：１６２４—１６３０．　ｔａ—ｄｅｆｅｎｓｉｎ一２　ｉｎ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａ［Ｊ１．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，　２０００，２２（６）：７１４—７２１．　［５］刘玮，赵庆利．白介素一１Ｂ诱导正常人皮肤表达银屑病免疫病理表型ＩＪＪ．　中华皮肤科杂志，１９９９，３２（２）：１０６—１０８．　【６】Ｓｃｈｒｏｄｅｒ　ＪＭ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉｌ　ａｎｔａｉｍｉｃｒｏｂｉｌａ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ｉｎｎａｔｅ　ｌｏｃａｌ　ｈｏｓｔ　ｒｅ—　ｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍｅｎｔｓ［Ｊ】．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，１９９９，５６（１－２）：３２—４６．　［１１】Ｂａｊａｊ－Ｅｌｌｉｏｔｔ　Ｍ，Ｆｅｄｅｌｉ　Ｐ，Ｓｍｉｔｈ　ＧＶ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｏｓｔ　ａｎｔｉｍｉ—　ｃｒｏｂｉｌａ　ｐｅｐｔｉｄｅ（ｂｅｔａ—ｄｅｆｅｎｓｌｎｓ１ａｎｄ　２）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｇａｓｔｉｒｔｉｓ　ｆＪ１．　Ｇｕｔ，２Ｏ０２，５１（３）：３５６—３６１．　［１２】常玉英肋御素在炎症性肠病发病机制中的作用及其分子机制研究【Ｄ】．　成都：四ＪＩ｝大学，２００６．　（收稿日期：２０１１－１１－２２本文编辑：程铭）　【７】Ｈａｒｄｅｒ　Ｊ，Ｂａｒｒｅｌｓ　Ｊ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｆｒｏｍ　ｈｕ—　ｍａｎ　ｓｋｉｎ　ｆＪ１．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８７（６６３６）：８６１．　ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ中国医药导报２５