追本溯源,探究SMA发病的基因问题
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发布时间：2024-09-27 18:12
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时间：2024-09-27 22:21
引言：
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常见的常染色体隐性遗传疾病，其主要特征是运动神经元变性导致的肌无力和肌张力减退。SMA在新生儿中的发病率为1/6000至1/10000，人群中致病基因携带率约为1/40至1/60。尽管SMA被称作婴幼儿的头号遗传病杀手，但其延误诊断现象普遍。本文旨在探讨SMA发病的基因问题，并强调基因诊断对改善SMA患者结局的重要性。
SMA的发病根源——SMN1基因的缺失或突变
位于5号常染色体q11.2-q13.3的SMN1基因是SMA的主要致病基因，该基因所表达的SMN蛋白含有294个氨基酸。SMN2基因与SMN1基因高度同源，但有一个5个核苷酸序列的差异，导致SMN2基因编码的前信使RNA剪切位点改变，产生大量截短的mRNA，所表达的蛋白质被迅速降解，仅10%的前信使RNA可以剪接、表达为正常的SMN蛋白。
SMN1基因是致病基因
SMN1基因缺失或突变导致SMN蛋白表达下降，引发脊髓运动神经元变性，进而引发SMA疾病。SMA患者两条5号染色体上的SMN1基因均发生缺失或突变；若只有一条染色体上的SMN1基因缺失或突变，则为致病基因携带者。SMA患者的突变类型主要为7号或7、8号外显子纯合缺失突变，在中国人群中约占95%；另一类型为复合杂合突变，即一个SMN1基因缺失突变，另一个SMN1基因内微小突变，约占5%。
SMN2基因与疾病表型相关
研究表明，SMA疾病表型受SMN2拷贝数的影响。高SMN2拷贝数能产生大量有功能的SMN蛋白，对应较轻的SMA表型。携带1个拷贝SMN2基因的患者通常不会发展成为III型SMA，携带4个拷贝SMN2基因的患者通常不会发展为I型SMA。轻型（II、III、IV型）SMA患者的SMN2拷贝数显著高于重型（I型）SMA患者。因此，SMN2拷贝数的多少与SMA表型的严重程度呈负相关。但需要注意的是，SMN2的拷贝数并不能完全预测SMA的严重程度。
基因检测在SMA诊断中的地位及适用人群
由于SMA的临床表现及辅助检查结果无特异性，很难与其他神经肌肉疾病相鉴别，因此，对SMA的临床诊断依赖于基因检测。以下情况需进行SMA基因检查明确诊断：（1）临床表现典型、高度怀疑SMA者；（2）临床表现不典型，通过其他检查疑似SMA者。以下情况建议进行基因检查确定携带者状态：（1）有1个以上孩子经基因检测确诊SMA的父母；（2）家庭成员中仅有1名个例经过基因检测确诊为SMA的家长；（3）疑似但未经基因检测确诊SMA的患儿家长；（4）无已知SMA家族史，但为携带者的伴侣。
基因检测方法和诊断流程
多重连接探针扩增法（MLPA）、实时荧光定量PCR（qPCR）、PCR性酶切分析法（RFLP）和变性高效液相色谱（DHPLC）可用于检测SMN1基因第7或第7、8外显子纯合缺失突变。MLPA、qPCR和DHPLC可用于SMN1和SMN2基因拷贝数检测，酶切法可以用于SMN1基因外显子7、8的纯合缺失检测；SMN1基因测序用于检测SMN1基因内是否存在微小突变。SMN1基因纯合缺失即可诊断SMA。如果患者为SMN1基因杂合缺失，而临床表现与SMA相符，则进行SMN1基因序列测定，确定是否存在微小突变，以明确复合杂合SMA的诊断。同时对SMN2基因的拷贝数进行测定。
SMA遗传咨询相关问题
家庭成员风险
患者父母
• 患病儿童父母中约98%是杂合子（SMN1致病基因携带者）
• 大约2%父母不是SMN1致病基因的携带者，而患者有原发性的SMN1基因致病突变
• 杂合子是无症状的，没有发展为SMA的风险
患者兄弟姐妹
• 怀孕时，每个同胞的患病风险约为25%，约50%机会成为无症状的携带者，约25%可能既未患病也不是携带者
• 如患者父母中1名为[2+0]SMN1基因型，另1名为SMN1基因7号外显子缺失[1+0]或SMN1基因内突变，则同胞们再发风险相似（25%）
• 如患者致病是父母其中1名为致病基因携带者和自身原发性基因突变的共同结果，其同胞再发风险较低，但仍应考虑存在SMA风险
患者后代
• SMA患者的后代是SMN1致病基因的杂合子
• 对于和患者无亲属关系的伴侣，应予以携带基因检测。如伴侣存在至少2个SMN1拷贝，其为携带者的风险约1/670，后代SMA患病几率约为1/1340
其他家庭成员
• 患者父母的兄弟姐妹们约有50%的几率是SMN1致病基因携带者
确定携带状态
如果患者确定为2个SMN1基因外显子7缺失，需要首先对父母SMN1拷贝数进行定量分析
• 如果两个父母均发现1个SMN1基因外显子7缺失，则父母均为携带者
• 如果父母中仅有1名为发现SMN1基因外显子7缺失，则另一名可存在以下情况：
① SMN1外显子7缺失未被识别，可能在一条5号染色体上有2个SMN1基因，而另1条染色体上SMN1基因缺失
② 患者为外显子7的原发性缺失
③ 非亲子关系
如果患者确定有1个SMN1基因上外显子7缺失，而另1个SMN1基因内微小突变，需要先对父母SMN1拷贝数进行定量分析
• 通常，会有1名为父母发现SMN1基因缺失
• 对未发现SMN1基因缺失的另一方父母检测是否存在患者的SMN1基因内致病突变
• 如果患者SMN1基因内致病突变在父母中未检测到，可能的原因包括：
① 患者为原发性的SMN1基因内致病突变（如果患者为家族成员中的个例SMA）
② 父母存在SMN1基因内致病突变的生殖细胞嵌合体
③ 非医学解释，如辅助生殖、非公开的领养等
对于疑似SMA但未经基因检测确诊即死亡的患者，第一步需要对任何可获得的组织样本（包括肌肉活检和新生儿筛查的血斑）进行基因检测
如果不能获得患者DNA，需对父母双方进行SMN1基因定量分析
• 如果父母双方均发现1个SMN1基因7号外显子缺失，则双方携带者状态确定
• 如果只有一方发现1个SMN1基因7号外显子缺失，需对另一方进行SMN1基因测序
• 如果双方均未发现1个SMN1基因7号外显子缺失，需考虑其他疾病的诊断
家庭生育计划和产前检测
家庭生育计划
• 评估遗传风险、明确携带的状态以及讨论产前检查可行性的最佳时间是在怀孕之前
• 应当向SMA患者、携带者以及存在携带风险的青年提供遗传咨询建议
产前检测
• 高危妊娠
① 如果父母双方都存在SMN1致病基因或存在血缘关系，应对此类风险较高的妊娠进行产前检测或受孕前的基因检测
② 尽管可预见与先前患病的同胞具有相同的基因型的胎儿有相似的临床表现，但也可能存在家族内表型的变异。
③ 产前确定SMN2拷贝数有助于更好预测患儿的临床表型
• 低危妊娠
对于无已知SMA高风险的胎儿，胎动减少的情况应考虑SMA的可能，同时也应考虑相应的鉴别诊断
综上，SMA作为致死致残的常染色体隐性遗传疾病，严重影响着患者的生存质量和生命。SMA的诊断依赖于基因检测。对于SMA患者，只有通过基因检测尽早诊断，才有机会尽早接受治疗，从而实现更大的获益。
