原发性胆汁性肝硬化实践指南
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发布时间：2024-10-24 14:55
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PBC的病因学
PBC通常被认为是一种典型的免疫性疾病，因为其有标志性的血清学标记抗线粒体抗体AMA及特异的胆管病理学。PBC的病因学被认为是遗传素质和环境因素联合的结果。
虽然其遗传素质比较清楚，但主要组织相容复合物（MHC）的相关性变化不一。已完成的几项大型流行病学研究显示与泌尿道感染、生殖激素的替代、指甲油、过去吸烟史和有毒废物弃置地及PBC动物模型中的外源性化学物质有关。
PBC一个重要且独特的特征是对肝内小胆管相关的高度的特异性。用线粒体自身抗原单克隆抗体染色小胆管显示胆管上皮细胞顶端面有浓染。
PBC的特征性血清学标记AMA是一个高度疾病特异性的自身抗体，见于90-95的患者，而正常对照少于1。疾病特异性的抗线粒体应答的靶位是含有一个家族酶2-oxo-acid dehydrogenase复合体的所有膜，包括丙酮酸脱氢酶复合体（PDC-E2）、支链2-oxo-acid dehydrogenase复合体和2-酮戊二酸脱氢酶复合体。这些酶催化酮酸底物氧化脱羧，定位于线粒体内膜。一项研究中，仅不到5的PBC患者AMA阴性。免疫荧光检测法及目前更为常用ELISA被用于AMA的检测。
PBC患者肝脏和局部淋巴结中自体反应性PDC-E2特异性CD4 T细胞较血液中增加100倍到150倍，肝脏中浸润的自体反应性PDC-E2特异性CD8 T细胞较血液中增加10倍到15倍。这些数据强烈提示抗线粒体反应或者直接与病理学变化相关，或者与病因学侵害密切相关。
自然史
PBC是一种慢性胆汁郁积性疾病，病程呈进行性，可延续数十年。不同患者之间进展的速度变化巨大。过去的十余年间，PBC诊断和处理方面发生了很多变化。更多的患者于早期即被确定，这些患者有许多对内科治疗反应良好。欧洲和北美因PBC而行肝脏移植的人数正在下降。
肝功正常的无症状患者血浆中即可检测到AMA。根据一项小型研究的结果，据信许多患者可能最终会出现肝功异常和症状。在这个研究中，从第一次检测到AMA阳性到出现持续的肝功异常其平均随访时间为6年（1-19年）。不过，在随访期间，没有患者出现肝硬化。21据估计一般人群中AMA阳性率为0.5，这意味着不到10的AMA阳性患者将发展成为PBC。
来自英国、北美和瑞典的几项研究已就随后会出现PBC相关症状的无症状患者（其定义多变）的比例进行了调查。这些研究均提供了进行性进展患者的比例，在平均4.5-17.8年的随访期间，36到的患者出现症状。最近的两个研究中，发现从诊断到出现症状的平均时间为2年和4.2年。
在UDCA治疗方法出现以前，早期患者不论有无症状，与健康人群相比生存时间缩短。当代的三项研究中，无症状患者10年生存率为50-70；而有症状患者从症状出现开始平均生存间期为5-8年。
以前美国的一项有279例患者的研究中，有症状患者平均生存时间为7.5年，明显短于无症状患者16年的平均生存时间。来自英格兰东北部的研究没有发现这种生存上的明显差异，也许这可以用无症状患者有较多死于肝脏不相关疾病来解释，而无症状患者平均要多活10年。
已发现组织学分期可以预测生存情况。在没有有效的治疗药物时对三大组患者的组织学进展速度进行了评估。发展到广泛纤维化的平均时间为2年。4年后，维持在疾病早期的可能性为29（可信限/置信区间：15-52），开始时只有界面性肝炎而没有纤维化的患者50被诊断为肝硬化。只有少数（20）处于肝硬化早期的患者显示组织学上稳定。总体来说，组织学分期每1.5年进展一个期别。
英格兰东北部的770例基于社区的大型研究中，随访5年期间出现肝衰竭（腹水、出血、肝性脑病或高胆红素血症［＞6mg/dL］）估计为15，而欧洲硫唑嘌呤试验中登记的236例患者为25。
在对256例患者（28为肝硬化）平均观察5.6年进行的前瞻性研究中，对食管静脉曲张出现的速度及其对生存的影响进行了评估。34共有31的患者出现了食管静脉曲张。出现静脉曲张后，3年生存率为59，而出现第一次出血后则为46。
UDCA应用以后的自然史（1990年左右）
UDCA是目前唯一批准用于PBC患者治疗的药物。几项随机化试验、联合分析和长期观察研究显示该药在不进行肝脏移植的情况下，不仅可以改善生化指标而且可以延迟组织学进展、改善生存率。因此大多数患者目前使用UDCA治疗。
一项早期的研究中，组织学进展到肝硬化的速度在UDCA组明显低于对照组（13对49）。一项有192例患者参加的试验中，平均随访3.4年后，UDCA治疗明显延迟了组织学分期的进展。在法国进行的UDCA试验中，从I-II期进展到III-Ⅳ的风险在UDCA组为7 ± 2而安慰剂组为34±9。发展成肝硬化的预测因子包括血胆红素＞1mg/dL、肝活检有中至重度的淋巴细胞碎片坏死。
在180例接受UDCA和安慰剂的患者进行的前瞻性研究对患者观察了4年，发表了UDCA治疗方案对食管静脉曲张出现的影响。139例患者没有静脉曲张，41例患者开始时有静脉曲张。4年后，出现静脉曲张的风险对UDCA治疗患者为16，而接受安慰剂的患者为58。不过，UDCA不会减少出血的the low rate。
生存情况
为避免临床试验在评估治疗长期有效性方面存在的能力不足，采用Markov模型研究了UDCA对PBC自然史的影响。46研究包含有262例患者，服用UDCA13-15mg/kg/d平均8年（1-22年），患者生存情况明显好于根据该模型的预测。没有进行肝脏移植的患者总体生存率分别为10年84，20年66。生存率好于根据更新的Mayo模型预测的自然生存率（相对风险：0.5，P＜0.01）。预测早期患者10年后有6进展到需要肝脏移植或死亡，20年有22。这些患者的生存率与对照人群相似。与此相比，在疾病晚期治疗的患者其死亡或需肝脏移植的可能性明显增加（相对风险： 2.2, P＜0.05）。
虽然胆红素水平是最佳的生存预测因子，也是PBC预后全部数学模型中最重要的内容，但PBC的几项临床、生化及组织学特征也有预测意义。这些模型中的一部分在预测UDCA治疗患者生存情况时同样有用
PBC的诊断
慢性胆汁淤积在排除其它原因的肝脏疾病后需要怀疑PBC。肝功示胆汁淤积要考虑PBC，大部分以AMA检测确立。必要时肝脏活检可用于进一步证实诊断。
血ALP升高
排除其它原因的肝病，包括酒精性、药物性
肝脏切面显像排除胆管梗阻
AMA、ANA、ASMA
考虑肝脏活检，尤其是当AST＞5×正常值或AMA？
肝脏生化检测
大部分PBC患者肝功异常，包括ALP升高、转氨酶活动度（ALT或AST）轻微升高及免疫球蛋白升高（主要是免疫球蛋白M）。有些PBC患者可有ALT或AST高及高球蛋白血症（IgG升高）。生化试验改变在一定程度上与疾病分期及组织学损害严重度有关。没有肝硬化的患者，ALP升高程度主要与肝内胆管缺失和炎症严重度有关；转氨酶活动度及IgG升高主要反映汇管区及小叶坏死和炎症的程度；高胆红素血症反映肝内胆管缺失和胆管碎片样坏死程度。血胆红素、γ 球蛋白及透明质酸的升高及血白蛋白和血小板记数的下降是肝硬化及门脉高压出现的早期指标。至于其它胆汁淤积性疾病，血胆固醇水平常常升高。个别患者血胆汁酸水平会升高但并非常见。
自身抗体
约95的PBC患者可发现AMA。约一半PBC患者会发现ANA和抗平滑肌抗体。采用免疫荧光技术约5-10患者AMA抗体阴性或仅低度（≤1/80）阳性。抗体的出现或消失较抗体水平的高低更为重要。有些患者ANA尤其是抗GP210和/或抗SP100阳性，可能与预后有关54；有些AMA阴性的患者，应用ELISA或蛋白印迹技术可发现主要M2成分（PDC-E2、2-酮戊二酸脱氢酶复合体）抗体阳性。
组织学
PBC以慢性、非化脓性胆管炎为特征，主要累及小叶间及间隔胆管。如果局部损害显示胆管周围明显的炎症改变和坏死，则常用““花绽样胆管病变”一词描述。炎性浸润主要包括淋巴细胞和单核细胞，与坏死的胆管细胞基膜紧密相关。浸润由浆细胞、巨噬细胞、多形核细胞（尤其是嗜酸性细胞），有时出现类上皮肉芽肿，后者更多见于疾病早期。5有很少（如果有的话）动脉损害。相对来说，门小静脉常被炎症反应所压迫、闭塞。随着纤维化有时甚至是肝硬化的进展，终末肝小静脉常在其*部位被保留。胆管缺乏通常被定义为包含胆管的肝门束portal tract小于50。
肝脏活检标本的大小很重要。观察到胆管炎和胆管损害的概率随肝门束的数量而增加，因为损害为典型的斑片状分布。至少应该有10-15个门脉束并且要进行多个切面观察以便（有充足的理由）证实或排除胆管炎及胆管缺乏。（观察的内容）包括periportal/ periseptal铜沉积、periportal/periseptal羽毛状变性伴或不伴Mallory-Denk小体及淤胆型花结。在出现失代偿期肝病以前不会出现真正的胆汁淤积。
经典的组织学损害分为四期。I期以汇管区炎症为特征伴或不伴花绽样胆管病变，炎症局限于汇管区。疾病进展以汇管区周围损害逐渐增多扩展到肝实质为特征，称为界面性肝炎（II期）。汇管区周围损害局部不规则，损害以细胞坏死或凋亡、肝细胞被炎症细胞分隔及巨噬细胞为特征。主要有两种界面性肝炎。第一种为淋巴细胞性碎屑样坏死，肝细胞坏死或凋亡与淋巴组织细胞有关，这与自身免疫性肝炎（AIH）中所见的损害相似。第二种为胆管性碎屑样坏死，有显著的胆管反应有时有胆管增生，伴有水肿，中性粒细胞浸润、胆管周围纤维化及肝细胞坏死，后者与胆汁郁积有关。法国的研究显示界面性肝炎的严重度高度预示着广泛纤维化的形成。III期以肝支架扭曲变形为特征，伴有较多的纤维性隔膜形成。再生结节广泛存在的肝硬化为Ⅳ期。结节再生性增生为众所周知的PBC的并发症，应与肝硬化进行鉴别。
由于阳性AMA检测的有高度疾病特异性，肝脏活检及ALP≥正常1.5倍及AST＜正常5倍对于诊断PBC的作用变得有问题。肝脏活检在AMA阴性患者可以推荐并用于排除其它伴发症如AIH和非酒精性脂肪性肝炎。
影像学的作用
肝脏和胆管的非侵袭性影像学检查在有胆汁郁积生化证据的所有患者都是必需进行的。如果诊断不确定，那么可能需要优先进行MRI胆管造影检查或内镜检查以排除原发性硬化性胆管炎或其它胆管疾病。瞬间弹性检查（Fibroscan; Echosens, Paris, France）是一种新的评估肝纤维化程度的非侵袭性工具，已在PBC患者进行了研究，但尚未被美国FDA批准。
诊断方法
PBC的诊断一般基于下列标准：（1）胆汁郁积的生化学证据ALP升高；（2）AMA阳性；及（3）如果进行活检的话有非化脓性胆管炎及小或中等胆管破坏的组织病理学证据。鉴别诊断包括药物引起的胆汁郁积反应、胆道阻塞、结节病、AIH及原发性硬化性胆管炎。
建议：诊断
1：如果符合下列三个标准中两项则PBC的诊断可以建立：
● 胆汁郁积的生化学证据：主要基于ALP升高。
● AMA阳性。
● 非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据（Class I, Level B）。
PBC的临床表现
症状
疲乏。疲乏是PBC最常见的症状，见于78以上的患者。疲乏没有特异性，除了PBC以外可见于许多情况。疲乏与PBC的严重度、组织学分期或病程无关。严重的疲乏可影响PBC患者的生活质量，可能与总体生存率降低有关。其病因学尚不清楚。最近的研究发现，自主性神经病学可能与PBC患者的疲乏有关。疲乏不会随着抑郁的治疗而改善，常常持续存在，并且常与白天明显的困倦有关，可能是甲状腺功能减退未治疗的一个表现，后者见于约20％的PBC患者。
瘙痒。瘙痒是较疲乏更为特异的PBC症状，以前见于20-70％的PBC患者。目前其较少见，因为PBC患者通常在没有症状时即得以诊断。瘙痒可为局部或全身，通常于晚间卧床后较重，因接触羊毛、其它纤维制品、热或怀孕而加重。PBC出现瘙痒后，其严重程度可随时间而减轻。不过，如果不治疗不大可能会完全消失除非患者出现肝硬化和肝功能衰竭。PBC瘙痒的原因不明。胆汁淤积引起的瘙痒包括继发于PBC者，推测至少部分由于阿片神经传递增加引发，而其它的研究支持胆汁的某些成分起作用
其它症状。 干燥综合征 （眼干和/或口干）常见。皮肤钙化、雷诺现象及咽下困难不常见。
查体
查体通常正常。偶尔会有黄斑瘤和*瘤。蜘蛛痣和脾大见于有门脉高压时。黄疸是进展期肝病患者较晚期的表现。
门脉高压
与其它肝病相似，门脉高压最常见于PBC晚期，此时患者已诊断为肝硬化。不过，与其它肝病相比，门脉高压也可以见于早期即肝硬化之前PBC。这些患者可以有食管静脉曲张、胃静脉曲张或门脉高压性胃病出血，即便其肝脏合成功能正常或接近正常。结节再生性增生与门小静脉的消失有关，在某些患者可导致门脉高压。没有进行肝脏移植的患者静脉曲张出血后可以存活多年。腹水和肝性脑病可见于组织学呈进展期PBC或肝硬化。
骨病
骨质疏松是PBC最常见的骨骼疾病，见于超过1/3的患者。与年龄和性别相匹配的健康人群相比，PBC骨质疏松的相对危险度为4.4。通常没有症状，试验室检查均正常，通过骨密度检测可以发现。Debilitating骨骼疾病在数十年前可以见到，常伴发多发性骨折，现在则不常见。PBC骨质疏松的原因不明确。PBC患者看起来有“low-turnover”的骨质疏松，其内部骨质形成受抑制，重吸收低或正常。除了有黄疸及临床呈进展性疾病之外，PBC患者维生素D代谢正常。
高脂血症
PBC患者血脂可以明显升高。PBC高脂血症的机制与其它疾病不同。高密度脂蛋白胆固醇通常升高，少见的脂蛋白颗粒如脂蛋白X可以积聚。两项PBC患者研究中平均胆固醇水平为370和265mg/dL，个体变化为120-1775mg/dL。与低密度脂蛋白胆固醇相比，高密度脂蛋白胆固醇不成比例的升高，PBC患者并不因动脉粥样硬化而增加死亡风险。
维生素缺乏
虽然PBC患者胆酸分泌可能会减少导致脂类吸收不良，但临床上重要的脂溶性维生素A、D、E和K的缺乏不常见。多数患者包括骨质疏松患者的维生素D代谢正常，25-羟维生素D和1-25二羟维生素D血浆水平往往正常。例外见于等待肝脏移植的严重黄疸患者，也可存在骨质软化症。维生素A、D、E和K水平可能降低，分别导致夜盲、骨质减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低。
特殊情况
AMA阴性PBC
AMA阴性PBC指AMA阴性但临床表现、肝脏组织学及自然史基本与典型AMA阳性PBC一致的患者。这些患者差不多全部有抗核抗体和/或抗平滑肌抗体。
AMA阳性与阴性人群之间在组织病理学、免疫学及HLA状态status方面存在轻微的差别。线粒体抗原表达于个别AMA阴性及阳性PBC患者胆管上皮细胞的顶侧膜，提示其发病机制相似。
AMA阴性PBC的诊断需要肝脏活检证实有PBC典型的胆管损害特点。如果存在肉芽肿则诊断更确切。
